富含二硫键的多肽是生物体内一类重要的活性分子,因其参与调控许多生命运动过程和具有更高的靶向选择性而成为疾病治疗的药用靶标,例如胰岛素、利那洛肽已被FDA批准用于治疗糖尿病和改善腹痛症状。其中二硫键对于维持多肽结构刚性和调控生物活性具有重要作用。然而,天然的二硫键会被生物体内一些还原性条件破坏,例如二硫键异构酶等使得多肽的结构发生变化,进而影响生物活性。所以发展不同的方法对天然二硫键进行替换具有重要意义。前人发展出一种将两个氨基酸片段连接作为一个结构单元在多肽中替代天然二硫键的方法,称之为二氨基二酸策略。该方法已在多种不同多肽二硫键的替换中证明了具有广阔的应用前景。但是在二硫键替换的过程中,不同结构的二氨基二酸引起的扭转应力不同,导致结构与天然多肽存在差异,进而对多肽的活性产生诸多不利影响。本论文针对该问题开展了两方面的研究工作。一方面发展了基于简便、高效合成高半胱氨酸前体用以实现链延长二氨基二酸制备的新方法,并通过催产素模拟物的合成证实了其在二硫键替换中的实用性;另一方面构建了一个具有灵活链长及链结构的二氨基二酸Toolboxes,并将其成功应用于抗菌肽TPI中两对二硫键的替换,为二氨基二酸替换引起的构象变化与多肽活性之间的研究提供了有效的工具。综上所述,本论文围绕不同链长及链结构的二氨基二酸开展了一系列的研究工作,为天然多肽改造提供了有利的工具,为药用环肽的制备及其结构活性的研究奠定了基础。