概述颅内动脉瘤(intracranial aneurysm)是常见的危害人类健康的疾病,罹患率为2%～5%,其中破裂动脉瘤约占50%。动脉瘤破裂是导致蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)重要原因之一,其破裂出血后再次破裂出血、脑血管痉挛(cerebral vasospasm,CVS)、脑积水等是危及生命的并发症,具有较高的致死率和致残率。颅内动脉瘤以囊性动脉瘤(Intracranial Saccular Aneurysms,ISA)最常见,而颅内多发囊性动脉瘤(Multiple Intracranial Saccular Aneurysms,MISA)即通常所说颅内多发动脉瘤(Multiple Intracranial Aneurysms,MIA)占颅内囊性动脉瘤的20～30%,是较单发囊性动脉瘤更具威胁及治疗更具挑战性的疾病,严重危害人类健康。对于颅内多发囊性动脉瘤(MISA)方面的研究如发病机制、预防及治疗是当前的热门话题。目前,由于对单发囊性动脉瘤的发病机制还不十分了解,因此,不但没有理想的预防手段。一直以来,人们认为主要由于脑动脉分叉处管壁中层缺少平滑肌和弹力纤维以及血流不断冲击而逐渐扩展形成了囊性动脉瘤。但MISA常呈双侧性地分布在Willis环及其主要分支、椎-基底动脉上。甚至,我们在临床工作中还发现囊性动脉瘤尤其多发动脉瘤还常位于颈内动脉海绵窦段、水平段、基底动脉等非分叉部,而且,并非所有的动脉主要分叉部都同时出现动脉瘤,因此,用血流动力学学说不能完全解释的发病机制。这一直是困扰着我们的一个问题。在对颅内单发囊性动脉瘤的细胞分子病理研究中发现,其具有瘤壁退行性变,在形态学改变方面集中在：多种因素参与的动脉管壁的一系列形态改变包括管壁中层缺陷,内弹力层碎裂、消失,平滑肌细胞减少或消失以及肌层变薄、内膜垫形成,细胞外基质(extracellular matrix,ECM)缺乏等。动态方面则是原有血管扩张、通透性增加、细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的降解、内皮细胞增生、迁移等病理变化。进一步研究则表明,基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)、血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)在血管通透性增加、细胞外基质(ECM)的降解、内皮细胞增生、迁移中取着关键的作用。但对于MMPs以及VEGF在MISA发病机制方面的研究未见报道。对于临床所有MISA均必需随诊、积极地治疗是目前较为一致的观点。对于MISA治疗方案多种多样,但是,尚没有一种方案可以安全可靠地治愈所有的动脉瘤。因此,神经外科医生必须熟悉各种治疗方法的特点和适应证,针对各种MISA制定最恰当的个性化的治疗方案。MISA的治疗方法包括：血管内治疗、开颅夹闭术／孤立／包裹术。其中,开颅显微手术夹闭动脉瘤的瘤颈仍是治疗颅内动脉瘤的“金标准”。其中,对于不能夹闭的动脉瘤,暴露良好可以行包裹术,对于既不能夹闭又不能包裹的动脉瘤,必要时在病人侧枝循环允许情况下采用孤立(可能还需要辅以搭桥术)。翼点入路是最常用的手术入路,术中尽可能一期手术处理完所有多发动脉瘤是其治疗原则。无疑,单一入路能够较好显露所有MISA是治疗的先决条件。单一入路及一次性手术不但可以减少患者手术次数,减少损伤,减轻患者的心理负担,而且也可预防未治疗动脉瘤在手术后血流动力学改变而发生破裂。但是,目前临床工作中往往不能实现。据统计约90%颅内动脉瘤多发生于Willis环近侧的大动脉上,虽然,通过一侧翼点入路不仅可以完成大部分同侧Willis环前部动脉瘤及大脑中动脉(median cerebral artery,MCA) M1-3及分支动脉瘤的手术,还可以完成少部分对侧颈内动脉床突上段内侧、远端及其分叉和M1段动脉瘤手术。但是,仍然有少部分同侧Willis环前部内侧动脉瘤、部分眼动脉瘤,大部分对侧颈内动脉床突上段外侧、远端及其分叉部,M1段动脉瘤手术及大部分后循环动脉瘤无法完成。MISA往往呈现双侧对称性生长是其一大特点,所在部位的分布的区域越广,要采取开颅手术治疗,就要采取多种手术入路或分期进行开颅术,这样对患者造成的损伤就大,患者心理及经济负担就更重。因此,探讨新的手术入路,更广泛暴露MISA好发部位,尽可能一次完成MISA夹闭具有重要意义。血管内治疗MISA是发展较为迅速的领域。1973年前苏联Serbinenko用可脱性球囊闭塞动脉瘤开创了血管内治疗动脉瘤的先河,1991年Guglielmi发明电解脱铂弹簧圈(GDC)栓塞动脉瘤是一个革命性进展。方法有：单纯弹簧圈栓塞动脉瘤,支架辅助栓塞动脉瘤、球囊辅助栓塞动脉瘤、闭塞颈内动脉将动脉瘤孤立于循环系统之外等方法。其优点是：可以处理微导管可以到达任何部位的动脉瘤；而且只在血管内操作,不扰乱动脉瘤周围结构；部分患者可以在局麻下完成手术；可以使病人免受开颅手术之苦；特别对于那些病情严重,全身状况不良,动脉瘤夹闭困难和手术危险性大的病人更具有其独特的优势。例如治疗岩段及海绵窦段动脉瘤、眼动脉瘤及后循环动脉瘤治疗更具优势。但是其缺点是：脑血管痉挛严重、颈内动脉或者椎动脉严重狭窄、严重斑块形成、血管严重弯曲等可以导致不能进行血管内治疗。同时,操作时间长将会增加风险,尤其是在急性期易产生严重的而广泛的脑血管痉挛。这时血管内治疗MISA面临的另一难题。此外,栓塞材料的缺陷也限制了血管内治疗的开展；对于某些未破裂MISA尤其宽颈动脉瘤过度栓塞导致破裂出血是又一问题。2002年ISAT表明,经过长期随访,血管内治疗动脉瘤优于开颅手术。因此,随着介入材料的改进,血管内治疗MISA具有更广阔的前景。对于不能一期处理的多发动脉瘤,也应优先处理破裂动脉瘤,而后二期(一般术后两个月左右)手术处理未破裂动脉瘤。而对分布于两侧颈内动脉系统的多发动脉瘤或者分别在颈内动脉和椎-基底动脉系统的多发动脉瘤,常常需仔细评估是一期还是二期治疗,采取一个入路还是两个入路,是选择开颅手术治疗还是血管内治疗MISA都必须考虑的因素,这,无疑是当前治疗MISA非常值得探讨的课题。本课题旨在从三方面研究MISA:第一部分：采用免疫组化S-ABC法检测单发、多发囊性动脉瘤瘤壁中基质金属蛋白酶2和9(matrix metalloproteinase-2,matrix metalloproteinase-9;MMP-2、9)及血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的表达状况,透射电镜观察单发、多发囊性动脉瘤瘤壁超微结构变化,初步从细胞、分子水平以及超级形态结构角度探讨ISA尤其囊性多发动脉瘤的表达及意义；第二部分：对9例成人湿尸头标本先行9侧标准翼点入路开颅,用于显露Willis环及其主要分支,尤其基底动脉、对侧颈内动脉床突上段、大脑中动脉水平段(M1)。对传统额颞眶颧基础上进行改良,再行该9例同侧改良额颞颧入路开颅,暴露上述结构,探讨新的更广泛暴露Willis环及其主要分支的入路即改良额颞颧入路,为临床开颅手术治疗MISA提供解剖学参考；第三部分：收集广州军区武汉总医院神经外科自2008年1月至2009年12月间收治的经规范治疗的MISA患者资料,初步探讨目前临床治疗MISA的有效方案。第一部分MMP-2/9及VEGF在颅内囊性动脉瘤瘤壁的表达及意义目的：初步探讨基质金属蛋白酶2和9(matrix metalloproteinase-2,matrix metalloproteinase-9;MMP-2、9)及血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)在颅内囊性动脉瘤表达及意义。方法：收集广州军区武汉总医院神经外科自2008年1月至2008年9月间经造影及手术证实的16例颅内多发动脉瘤患者标本作为实验组一,17例单发囊性动脉瘤标本作为实验组二,9例颅脑损伤患者标本作对照。实验组一共有39个囊性动脉瘤体标本,包括后交通动脉瘤20个,前交通动脉瘤11个,大脑中动脉瘤3个,脉络膜前动脉瘤4个,基底动脉-小脑上动脉动脉瘤1个。17例单发囊性动脉瘤包括后交通动脉瘤9个,前交通动脉瘤5个,大脑中动脉瘤3个。9例对照的重型颅脑损伤患者,脑血管的标本为手术需切除失活的脑组织的大脑中动脉一、二级分支。采用免疫组化S-ABC法检测正常脑血管和颅内单发、多发囊性动脉瘤中MMP-2、9及VEGF的表达情况,组间比较采用单向方差分析。通过透射电镜观察正常脑血管及颅内单发、多发囊性动脉瘤超微结构变化。结果：实验组颅内单发、多发囊性动脉瘤MMP-2、9及VEGF表达较对照组有统计学意义(P<0.05),而颅内单发囊性动脉瘤与多发囊性动脉瘤间MMP-2、9及VEGF表达差异没有统计学意义(P>0.05)。免疫阳性物质为棕黄色颗粒为主。阳性细胞形态呈长梭形或星形,类似异常增生的平滑肌细胞,主要分布于动脉瘤壁的中膜层尤其近内、外膜处。同时,实验组的内皮细胞变性脱落,胞浆内出现肿胀的线粒体和大小不等的空泡,瘤壁可见形态异常的平滑肌细胞和成纤维细胞,增多的胶原纤维排列紊乱。结论：MMP-2、9及VEGF表达明显增加可能与ECM的溶解、血管退行性变、颅内囊性动脉瘤的形成、进一步扩大乃至破裂有重要关系。这在颅内多发囊性动脉瘤的形成更具重要的临床意义。第二部分改良额颞颧入路暴露Willis环及其主要分支的应用显微解剖学研究目的：利用改良额颞颧弓(Modified Frontotemporal Zygomatic,FTZ)开颅,对Willis环及其主要分支显露进行显微解剖学研究,探讨其临床应用价值。方法：对9例成人湿尸头标本先行一侧标准翼点入路,显微磨钻充分磨除蝶骨嵴等骨质,在手术显微镜下显微暴露willis环及其主要分支,尤其是基底动脉、对侧颈内动脉床突上段、大脑中动脉水平段(M1)；而后在翼点入路基础上的同侧,对传统的额颞颧入路进行改良,务必暴露四分之三的前颅底并尽可能保护眼眶,形成改良FTZ开颅,利用手术显微镜充分暴露上述结构。利用配对资料t检验,比较两组手术入路所测上述结构长度。结果：改良FTZ入路较常规翼点入路具有更好暴露Willis环及其主要分支,尤其是基底动脉、对侧颈内动脉床突上段、M1。比较两组手术入路所测上述结构长度,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论：改良FTZ入路较常规翼点入路具有更好暴露Willis环及其主要分支,尤其基底动脉、对侧颈内动脉床突上段、M1的优点。可用于处理Willis环及其主要分支的多发动脉瘤,值得进一步探讨。第三部分颅内多发囊性动脉瘤的治疗方案探讨(附35例报道)目的：探讨颅内多发囊性动脉瘤的治疗方案。方法：回顾分析广州军区武汉总医院神经外科2008年1月到2009年12月间的35例颅内多发动脉瘤病人的完整资料,根据患者具体情况,按实施治疗方案分手术、介入、手术加介入三组。术前患者评估内容包括：年龄、性别、动脉瘤数量、部位、侧别、大小、Hunt-Hess分级、Fisher分级。术后评估则以出院时GOS术后评分为准。单因素分析术前各因素、治疗方案对治疗效果的影响,多因素Logistic多元回归分析治疗效果与术前各因素、治疗方案的关系。结果：按GOS术后评分良好(4-5分)24例,差(1-2)11例。三组治疗效果比较差异没有统计学意义。通过统计学单因素分析,显示患者年龄、术前Hunt-Hess分级和Fisher分级与预后具有显著相关性(P<0.30,参考相关文献)。而多因素的Logistic多元回归分析结果显示患者年龄、术前Hunt-Hess分级和Fisher分级有没有显著相关性(P>0.05)。结论：患者年龄、术前Hunt-Hess分级和Fisher分级是影响颅内多发动脉瘤病人术后疗效的关键因素,根据病人的实际情况选择合理的治疗方案是提高颅内多发囊性动脉瘤疗效的关键,强调个性化治疗,可使手术、介入及手术+介入的治疗取得同样的效果,但仍然值得进一步探讨。