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多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是生育期女性较常见的一种生殖内分泌失调及代谢紊乱性疾病,发病率约占5%-10%,其主要特征为排卵障碍、高雄激素血症和胰岛素抵抗(Insulin Resistance,IR)。胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)在PCOS的发病中起着重要作用,研究表明雄激素能够通过抑制胰岛素受体后信号通路通路,机体对胰岛素敏感性下降,从而引起IR。近年来研究显示,PCOS患者体内存在慢性炎症反应,炎性因子通过炎症信号传导通路与胰岛素信号传导通路进行交叉对话(crosstalk),从而诱发IR,是PCOS患者IR的始动因素和中心环节。C反应蛋白(CRP)是研究较为明确的慢性炎症敏感而稳定的标志物,且是心血管疾病的独立预测因子。近年来研究显示,PCOS患者血清CRP水平显著升高,且与IR具有明显的相关性。大量研究认为,CRP对PCOS发病中的IR及糖脂代谢异常的病理生理过程具有重要作用。血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)可促进血管内皮增殖、新生血管形成及增加血管通透性,是目前已知的最强的血管通透剂。其在正常组织中很少合成,但在女性生殖方面却贯穿了从卵泡发育,到受精卵形成、胚胎着床、胎盘形成及胎儿生长、发育乃至分娩全过程。研究证实,PCOS患者血清VEGF浓度高于非PCOS患者,且VEGF+405G/C基因多态性与PCOS发生密切相关。在许多细胞和组织中s RAGE能够抑制P21RAS、MAPK(ERK1/2)通路减少NF-κb、Ap-1的生成,而后者是促进VEGF生成的关键因子。但对于两因子在PCOS患者体内是否具有明显的相关性,国内外尚无相关报道。可溶性糖基化终产物受体(solube receptor for advanced glycation end-products,s RAGE)是晚期糖基化终产物(Receptor for advanced glycation end-products,RAGE)的内源分泌型,能与RAGE竞争结合配体,并阻断细胞表面受体活化,被称为“诱饵受体”,作为保护因子阻止、延缓某些疾病的发生,如糖尿病、动脉粥样硬化等。应用纯化鼠的s RAGE阻滞RAGE作用,可抑制炎性因子的过表达,从而抑制炎性反应造成的损伤。在生殖方面,s RAGE与良好的生育潜能密切相关,能够预测卵巢储备功能、参与调控卵子及胚胎发育。s RAGE与炎症因子、IR和卵巢储备力的关系,提示其可能参与PCOS发生发展过程,但其与PCOS的确切关系及作用机制,尚需进一步研究。目的基于s RAGE与糖尿病患者胰岛素抵抗、肥胖及炎性因子等密切相关,且s RAGE还参与卵巢储备能力预测及影响PCOS患者卵巢内血管生成通路,故而我们推测s RAGE可能同样作为一种保护性因子参与PCOS发生发展过程。目前国内外并未见有关PCOS患者s RAGE变化与IR、炎性因子及VEGF关系的研究,故我们调查我中心PCOS患者其s RAGE水平与IR、CRP及VEGF之间的相关性关系,初步了解s RAGE在中国人群PCOS发病中的作用,为PCOS临床治疗提供策略和理论依据,为开拓治疗PCOS的新途径提供理论依据。材料与方法本实验选取了2014年11月~2015年2月在郑州大学第一附属医院生殖中心行体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer,IVF-ET)助孕患者共61例。根据PCOS诊断标准选择31例患者为PCOS组,30例因男方因素不孕的月经周期规律,空腹血糖、血清性激素及胰岛素检查均正常的患者为对照组。根据稳态模式胰岛素抵抗指数(Homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)将31例PCOS患者分为胰岛素抵抗组(IR组)16例及非胰岛素抵抗组(非IR)15例。采用酶联免疫吸附法法测定PCOS伴IR组、PCOS非IR组以及对照组的血清CRP、s RAGE、VEGF水平及卵泡液s RAGE、VEGF水平。结果1.三组患者年龄、基础FSH、E2、Gn使用天数及Gn使用总量均无统计学差异(P>0.05);IR-PCOS组和非IR-PCOS组患者LH、LH/FSH及T水平均高于对照组(P<0.05);IR-PCOS组患者BMI和T水平显著高于非IR-PCOS组患者(P<0.05)。2.PCOS组获卵数、受精率、优质胚胎率均显著高于对照组(P<0.05);非IR-PCOS组优质卵率显著高于IR-PCOS组和对照组(P<0.01),而IR-PCOS组和对照组之间则无统计学差异(P>0.05);非IR-PCOS组优质胚胎率显著高于IR-PCOS组(P<0.01)3.PCOS组血清CRP、s RAGE、VEGF水平均高于对照组(P<0.05);IR-PCOS组血清CRP、VEGF浓度显著高于非IR-PCOS组,而s RAGE水平低于非IR-PCOS组,差异有统计学意义(P<0.05),血清CRP水平与IR呈正相关(r=0.956,P<0.01);血清s RAGE与血清VEGF及CRP水平正相关。4.PCOS组卵泡液s RAGE、VEGF水平均高于对照组(P<0.05);IR-PCOS组s RAGE水平较非IR-PCOS组低(P<0.05),而VEGF水平较后者高(P<0.05)。5.PCOS患者卵泡液s RAGE与优质卵率和优质胚胎率显著的正相关(P<0.01),而卵泡液VEGF水平与优质卵率和优质胚胎率则呈负相关(P<0.05)。结论1.PCOS患者尤其是伴有胰岛素抵抗患者,存在CRP、s RAGE和VEGF的代谢异常,提示PCOS患者不仅仅存在内分泌代谢异常,而且还存在慢性炎症状态;2.POCS患者胰岛素抵抗可能是导致慢性炎症的重要机制,两者之间互相促进发展形成恶性循环;3.PCOS患者卵泡液内s RAGE、VEGF与卵巢储备能力相关,两者相互作用影响卵子质量,且s RAGE可能通过某种通路调控VEGF的生成。