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情感性精神障碍是人类精神疾病中最普通的一种,但是其病因仍然不清楚。近年来研究人员发现在人类5-羟色胺转运体基因相连接的启动子区域(5-HTTLPR)存在着长短等位基因多态性,这种多态性与个体的性格和情感性失调有关。目前,这种5-HTTLPR多态性导致的对应激敏感性增加的细胞和分子机制还不清楚。5-羟色胺转运体缺失(SERT-/-)或者降低(SERT+/-)的小鼠被称之为5-羟色胺转运体(SERT)敲出小鼠。这类型小鼠尤其是SERT+/-小鼠与5-HTTLPR短等位基因携带者很相似。例如,SERT+/-小鼠与野生型(SERT+/+)小鼠相比显示SERT的表达降低50%;在人类淋巴细胞培养中也同样发现5-HTTLPR短等位基因与5-HTTLPR长等位基因相比表现出SERT的表达降低了50%。在行为学研究方面, SERT敲出小鼠和5-HTTLPR短等位基因携带者一样,在应激条件下更容易产生激惹和焦虑症状。因此,SERT敲出小鼠可作为5-HTTLPR多态性导致对应激敏感性增加的细胞和分子机制的研究模型。为了弄清SERT敲出小鼠下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA轴)及其反馈调节的变化,我们分别对SERT+/+、SERT+/-和SERT-/-小鼠在基础和刺激条件下,从相关功能和基因表达方面,对HPA轴及其反馈调节的各个组成部分进行了系统研究。我们得到的结果是:1)与SERT+/+小鼠相比,在基础条件下,SERT+/-和SERT-/-小鼠下丘脑室旁核的促皮质激素释放激素(CRF)mRNA表达降低,但高架迷宫刺激5min后,CRF mRNA表达明显增加。2)CRF激发实验表明,SERT-/-小鼠的CRF 1型受体(CRF R1)功能明显增强,垂体CRF R1蛋白明显增加,而SERT+/-小鼠的垂体CRF R1蛋白却明显降低,功能无明显变化。3)免疫印迹测定表明,与SERT+/+小鼠相比,在基础条件下,SERT+/-和SERT-/-小鼠海马糖皮质激素受体表达升高,盐皮质激素受体表达降低,而下丘脑、垂体和肾上腺皮质的糖皮质激素受体表达亦呈明显降低。刺激明显增加下丘脑糖皮质激素受体的表达,而降低海马糖皮质激素受体的表达。外周糖皮质激素受体功能测定显示SERT-/-小鼠糖皮质激素受体功能明显降低。综上所述,我们的结论是:SERT敲出小鼠对刺激敏感性增加,显示典型的焦虑和抑郁症状,其机制至少与HAP轴及其反馈调节失控,CRF R1和糖皮质激素受体及其功能异常有关。