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目的:通过记录VCI大鼠发病过程中相关神经递质的动态变化、大鼠行为学变化,探讨VCI的发病轨迹,完善VCI的基础研究。给予芎麻滴丸进行干预,探讨芎麻滴丸的作用机制,寻找芎麻滴丸产生作用的时间点。方法:采用2-VO法制备大鼠VCI模型,静脉输液针小脑延髓池穿刺法进行大鼠脑脊液连续采集,模型制备第3d、7d、14d、28d、42d,56d采集各组大鼠脑脊液,采用超高效液相色谱-质谱联用技术检测乙酰胆碱(Ach)含量;采用高效液相联用电化学技术检测去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)含量;采用酶联免疫吸附法测定γ-氨基丁酸(GABA)含量。模型制备第28d、42d,采用Morris水迷宫进行大鼠学习记忆能力测定;模型制备第56d,采用八臂迷宫进行大鼠学习记忆能力测定;模型制备第7d、14d、28d、42d采用大鼠社交行为仪以接触次数、持续接触时间为指标,检测大鼠社交行为的变化;模型制备第42d,采用动物实验跑台测定大鼠肢体活动能力。于模型建立前3d开始灌胃给药,每天灌胃两次,连续灌胃60d,动态观察药物对各项指标的影响。结果:(1)大鼠学习记忆能力测定结果:①Morris水迷宫结果:与假手术组比较,模型制备第28d大鼠学习记忆成绩无明显变化(P>0.05);模型制备第42d,大鼠逃避潜伏期显著增加(P<0.01),大鼠穿越平台次数显著减少(P<0.01);与模型组比较,芎麻滴丸高、低剂量组大鼠逃避潜伏期显著减少(P<0.01);②八臂迷宫结果:模型制备第56d,模型组大鼠觅食时间显著增加(P<0.05)。(2)大鼠社交行为能力测定结果:与假手术组比较,在模型建立第28d,模型组大鼠接触次数无显著性差异(P>0.05),但持续接触时间却出现显著性减少(P<0.05),在模型建立第42d,模型组大鼠接触次数、持续接触时间出现显著减少(P<0.01,P<0.05)。与模型组相比,造模第28d,芎麻滴丸高剂量组大鼠接触次数显著增加(P<0.05),芎麻滴丸高、低剂量组持续接触时间显著增加(P<0.05,P<0.01);造模第42d,芎麻滴丸低剂量组大鼠接触次数和持续接触时间增加(P<0.05);造模第42d,各组大鼠肢体活动能力相比较,无显著性差异(P>0.05)。(3)神经递质测定结果:与假手术组相比,模型组大鼠脑脊液中神经递质含量变化如下:①Ach在造模7d显著下降(P<0.05);②NE含量无明显变化(P>0.05);③DA含量在造模28d、56d显著下降(P<0.05);④GABA在造模28d显著升高(P<0.05)。与模型组相比,药物组神经递质含量变化如下:造模第42d、56d,芎麻滴丸低剂量组大鼠脑脊液中DA含量显著升高(P<0.05);与模型组相比,造模第7d、28d,芎麻滴丸低剂量组大鼠脑脊液中GABA含量显著下降(P<0.01,P<0.05)。(4)相关性分析结果:在造模第28d,社交行为能力显示出与DA呈正相关(P<0.05),与GABA呈负相关(P<0.05);在造模第56d,学习记忆能力显示出与DA呈负相关(P<0.05)。结论:(1)采用2-VO法可以成功建立VCI大鼠模型。行为学研究显示社交行为障碍先于学习记忆障碍,自模型建立后的第28d开始,VCI大鼠首先出现社交行为障碍,随着时间的增加,社交障碍逐渐加重,第42d伴随出现学习记忆障碍,持续至56d。(2)VCI大鼠在发病过程中伴随有神经递质的变化,模型制备7d,以Ach含量下降为主;模型制备第28d,以DA含量下降,GABA含量升高为主;模型制备第56d,以DA含量下降为主。应在模型制备第7d,给予Ach受体激动剂;在模型制备第28d,给予氨基酸类受体拮抗剂;在模型制备第28-56d,给予DA受体激动剂。(3)VCI大鼠在发病过程中行为学改变与神经递质具有一定相关性。VCI大鼠社交行为能力出现障碍阶段,即第28d,社交行为与DA呈正相关、与GABA呈负相关,随着损伤加剧,相关性消失,可能与机体的自我调节有关,但在学习记忆损伤严重阶段,即第56d,学习记忆与DA呈负相关。(4)芎麻滴丸对VCI发病过程中大鼠行为学及脑脊液中神经递质的变化具有一定的干预作用。模型制备第28d-42d,持续改善社交行为能力,在造模第42d,药物组学习记忆成绩显著提高,且芎麻滴丸低剂量(0.75g生药· kg-1)效果较为显著。低剂量的芎麻滴丸在模型制备第7d、28d,显著降低大鼠脑脊液中GABA含量,在模型制备第42d、56d,显著提高大鼠脑脊液中DA含量。