【摘 要】
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【目的】探究孤独症模型小鼠脑内胃泌素释放肽受体（gastrin-releasing peptide receptor,GRPR）的表达量以及PI3K/Akt信号通路的激活水平,并进一步探究模型小鼠海马神经元细胞在炎症激活状态下其GRPR表达量和PI3K/Akt信号通路之间相互作用,由此揭示孤独症可能的发病机制。【方法】首先建立母体免疫激活的孤独症小鼠模型,利用旷场、十字高架、新事物识别、Y迷宫、埋
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【目的】探究孤独症模型小鼠脑内胃泌素释放肽受体（gastrin-releasing peptide receptor,GRPR）的表达量以及PI3K/Akt信号通路的激活水平,并进一步探究模型小鼠海马神经元细胞在炎症激活状态下其GRPR表达量和PI3K/Akt信号通路之间相互作用,由此揭示孤独症可能的发病机制。【方法】首先建立母体免疫激活的孤独症小鼠模型,利用旷场、十字高架、新事物识别、Y迷宫、埋珠实验、三箱社交和情景恐惧等行为学方法证实该模型小鼠表现出孤独症样表型,再进一步检测小鼠不同脑区内GRPR含量变化以及PI3K/Akt通路的激活水平,并通过免疫荧光染色方法观察两者在细胞内的分布关系。利用实时荧光定量PCR及免疫组化的方法检测孤独症模型小鼠脑组织中白介素-6（interleukin-6,IL-6）的表达量变化,并通过细胞培养小鼠海马神经元HT22细胞系进行体外验证实验。利用CRISPR-Cas9系统降低HT22细胞中GRPR的表达,以探究GRPR在神经元细胞炎症激活PI3K/Akt通路中的作用以及孤独症的发病机制。【结果】1.孤独症模型小鼠的行为学改变:通过旷场、十字高架、新事物识别、Y迷宫、埋珠实验、三箱社交以及情景恐惧记忆等行为学检测发现,孤独症模型小鼠与对照组小鼠相比,出现了焦虑与刻板行为增多、社交偏好障碍以及对于情景依赖的恐惧记忆受损等行为学表型,这说明该模型小鼠有效模拟出孤独症的主要症状。2.孤独症模型小鼠脑内GRPR表达量变化及其与PI3K/Akt信号通路的相互关系:孤独症模型小鼠的海马齿状回中GRPR的表达量增多并存在PI3K/Akt信号通路的激活;GRPR和磷酸化Akt（p-Akt）在小鼠大脑初级感觉皮层S1及海马CA1、齿状回中存在共定位。3.IL-6可上调HT22中GRPR表达的同时激活PI3K/Akt信号通路:实验表明孤独症模型小鼠脑内存在IL-6表达量增多。当给予较高浓度（40ng/ml和60ng/ml）IL-6刺激HT22细胞24小时后,细胞中GRPR和PI3K/Akt信号通路相关蛋白的表达量与对照组相比有明显增多。而当HT22细胞接受较低浓度（10ng/ml）IL-6刺激24小时后,细胞中GRPR和PI3K/Akt信号通路相关蛋白的表达量则无明显变化。这说明HT22细胞中GRPR和PI3K/Akt信号通路相关蛋白的表达量随IL-6刺激浓度的增高而明显增多。4.降低HT22细胞中GRPR的表达可减少PI3K/Akt信号通路的激活:通过降低HT22细胞中GRPR的表达,从而构建GRPR敲减（Knockdown,KD）细胞株,简称HT22 GRPR KD细胞。给予在相同浓度的IL-6（40ng/ml）刺激24小时后,HT22 GRPR KD细胞中PI3K/Akt信号通路内相关蛋白的激活水平与正常对照组细胞相比有所减少。【结论】对孤独症母体免疫激活模型小鼠研究发现,其脑内出现GRPR表达量增多以及PI3K/Akt信号通路的激活,且GRPR与p-Akt在大脑多个脑区存在共定位,这提示GRPR可能通过PI3K/Akt通路影响下游信号分子的表达。孤独症模型小鼠脑内出现IL-6增加,且利用较高浓度的IL-6刺激HT22细胞后也出现了GRPR表达量增加以及PI3K/Akt信号通路激活等类似改变。此外,降低HT22细胞中GRPR的含量可一定程度地降低IL-6刺激引起的细胞内PI3K/Akt通路的激活水平。因此在孤独症模型小鼠大脑的炎症激活状态下,GRPR可能通过激活神经元中PI3K/Akt信号通路引起孤独症的发生。
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