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目的:肺动脉高压(pulmonary artery hrpertension,PAH)是以肺血管内皮细胞、平滑肌细胞增生迁移,凋亡抵抗,逐渐导致以肺血管血管壁增厚及血管腔狭窄甚至阻塞为特征的肺血管重构性疾病[1]。内皮素-l(endothelin-l,ET-l)是最近探究相对较多的可能与肺血管再建紧密相关的一类强缩血管肽类,研究发现它在PAH患者肺动脉中浓度明显上升,且与PAH的严重程度和预后关系紧密,合成和分泌ET-1的主要为肺血管内皮细胞,其次为肺血管平滑肌细胞(Smooth muscle cell,SMC)。ET-1作用于血管内皮细胞和SMC的方式为经ETAR或ETBR通过旁分泌或自分泌,从而共同调节血管的收缩和舒张。雌激素(Estradiol,E2)能够使各类不利因素对肺血管内皮细胞和平滑肌细胞结构的损害明显减轻,能够改善血管壁重建以及使血管舒张。从而发挥其在肺血管系统中的护卫作用,但其机制至今还未明确。在这项研究中,通过对低氧性肺动脉高压大鼠模型的建立,了解内皮素1及其受体在肺组织中的缺氧条件下的表达变化,探讨内皮素-1、内皮素受体在缺氧性肺动脉高压病发过程当中的功用以及雌激素及其代谢产物2-甲氧基雌二醇(2-Methoxyextradiol,2ME)对内皮素-1、内皮素受体的影响。方法:1缺氧性肺动脉高压大鼠模型的建立及分组:选用随机数字法将大鼠随机分为A假手术组B去势+E2组C去势+2ME组D去势组E假手术+低氧组F去势+低氧+E2组G去势+低氧+2ME组H去势+低氧组A组、E组打开腹腔找到卵巢后不做处理,直接还纳缝合。B组C组F组G组,打开腹腔,沿输卵管找到卵巢,切除双侧卵巢后,分别给予E2 20μg/kg/d、2-甲氧基雌二醇240μg/kg/d皮下注射。D组、H组,沿输卵管找到卵巢,行双侧卵巢切除。将E组、F组、G组、H组大鼠放于常压低氧舱内,用钠石灰和无水cacl2吸取过剩的CO2和H2O,保持二氧化碳浓度小于0.5%,维持箱内氧浓度为(10±0.5)%,每日连续缺氧氧24h,共8周。各组大鼠均在行手术后,常氧条件下适应性饲养一周,再放入设置环境中饲养。2低氧性大鼠肺动脉高压变化:低氧8周后,用右心导管法测量大鼠平均肺动脉压力(mean pulmonary artery pressure,m PAP),称量法获得右心室肥厚指数(right ventricule hypertrophy index,RVHI),HE染色法观察肺小动脉重构(hypoxic pulmonary artery remodeling,HPSR)。3采用RT-PCR法检测肺组织中ETAR、ETBR m RNA的表达:4采用放射免疫法测定各组大鼠肺组织内ET-1的含量。结果:1各组大鼠一般状况:造模8周后,低氧环境下的大鼠出现鼠毛颜色暗淡、双眼虹膜较常氧组变暗发红、呼吸窘迫、进食急骤减少,随着在低氧条件下放置时间的增长,大鼠活动度逐步减少,最后以安静休息为主要表现,未见死亡。与假手术组相比,假手术+低氧组及去势+低氧组大鼠体重增长显著减慢;去势+低氧E2组、去势+低氧+2ME组大鼠体重增长速度缓慢;去势+E2组、去势+2ME组、去势组大鼠体重无明显变化。2各组大鼠肺小动脉、m PAP及右心室形态学变化:光镜下,A组大鼠肺动脉血管内皮细胞连续扁平,分布、厚薄、尺寸较一致,并没有内皮细胞肿胀和坏死,肺动脉壁结构正常;H组大鼠肺内血管壁显著变厚,肺小动脉中膜SMC数目增加,中膜(PAMT)变厚,管腔增厚程度最为显著,甚至部分出现塌陷;F组、G组大鼠肺血管管壁的结构改变介于E组和H组之间;B组、C组、D组大鼠肺血管管壁的结构大致正常。与A组相比,H组m PAP升高最为明显,F组、G组m PAP显著升高,介于H组和E组之间,且F组和G组间m PAP水平差异无统计学意义;B组、C组和D组的m PAP均无明显变化。RVHI值的变化同m PAP的变化。3各组大鼠肺组织中ET-1的含量:与假手术组相比,假手术+低氧组和去势+低氧组大鼠ET-1水平显著升高,去势+低氧组更甚;去势+低氧+E2组、去势+低氧+2ME组ET-1水平明显升高,介于假手术+低氧组及去势+低氧组之间,且去势+低氧+E2组较去势+低氧+2ME组升高更为明显;去势组、去势+E2组、去势+2ME组ET-1水平亦有所升高,但升高幅度不及其各自低氧对照组,且去势+E2组较去势+2ME组升高更为明显。4各组肺组织中ETAR的表达:与假手术组相比,假手术+低氧组和去势+低氧组大鼠ETAR水平显著升高,去势+低氧组更甚;去势+低氧+E2组、去势+低氧+2ME组ETAR水平明显升高,介于假手术+低氧组及去势+低氧组之间,且两组间差异无统计学意义;去势组、去势+E2组、去势+2ME组ETAR水平亦有所升高,但升高幅度不及其各自低氧对照组,且去势+E2组与去势+2ME组间无明显差异。5各组肺组织中ETBR的表达:与假手术组相比,假手术+低氧组和去势+低氧组大鼠ETBR水平显著降低,去势+低氧组更甚;去势+低氧+E2组、去势+低氧+2ME组ETBR水平明显降低,介于假手术+低氧组及去势+低氧组之间,且两组间差异无统计学意义;去势组、去势+E2组、去势+2ME组ETBR水平亦有所降低,但降低幅度不及其各自低氧对照组,且去势+E2组与去势+2ME组间无明显差异。结论:1低氧情况下,大鼠肺组织内ET-1及ETARm RNA含量明显增加,而ETBR m RNA含量明显下降。2肺组织内ET-1、ETAR表达升高及ETBR表达下降对低氧性肺动脉高压的形成发挥了重要的作用。3 E2及其代谢产物2ME均可抑制大鼠肺组织的ET-1表达、减少ETAR表达,增加ETBR的表达,从而增加ETBR介导的扩血管效应,以及肺血管对ET-1的反应,缓解肺动脉高压。4 2ME抑制ET-1释放的能力显著高于E2,但对ETAR ETBR含量的影响二者相差不大。