自1922年WisconsinUniversity著名的生物化学家(biochemist)ElmerMcCollum发现vitaminD以来，vitaminD及其类似物已用于多种骨代谢性的疾病如：佝偻病(rickets)、骨软化症(osteomalacia)、肾性骨营养不良(renalosteodystrophy)等。活性VitD代谢物主要有阿法骨化醇[Alfacalcidol，lα-Hydroxycholecalciferol，1α-(OH)D3]和骨化三醇[Calcitriol，1，25-Dihydroxycholecalciferol，1，25(OH)2D3]，1，25(OH)2D3是活性维生素D代谢物中最具活性的药物，结合VitD受体(VDR)。活性VitD代谢物治疗骨质疏松症可能作用机制：增加胃肠道钙吸收；间接和直接抑制甲状旁腺素(PTH)的释放：当血清骨化三醇浓度增加时，促Ca2+、P吸收，间接抑制PTH分泌；活性VitD代谢物直接抑制甲状腺细胞增生和通过降低PTHmRNA合成速率，干扰PTH基因转录，抑制PTH合成释放，从而使骨丢失减少；直接作用于成骨细胞VDR受体，刺激成骨细胞，促进骨形成，增加骨量。 VitD缺乏是导致老年人骨质疏松症的重要危险因素。近年来，大量的基础、临床研究表明vitD不仪通过抑制骨吸收机制，而且有促进骨合成作用来防治骨质疏松症。没有被美国FDA批准的原因在于其狭窄的治疗窗口和易引起高血钙、高尿钙和尿结石。然而其有效的药理作用和口服方便驱使许多公司、研究机构投入大量资金进行研究。 据Frost的假设，机械负荷是影响骨组织适应性变化的主要决定因素，骨应变(strains)能刺激骨建造(bone-modeling)或抑制骨重建(bone-remodeling)，从而增加骨量或维持骨量。我们早期的研究结果报道后肢站立机械刺激锻炼可部分的预防去卵巢大鼠松质骨骨丢失。 我们以前的研究实验局限在Alfacalcidol预防和治疗骨质减少模型。Alfacalcidol对成年intact大鼠的皮质骨和松质骨的影响未有研究：也没有全面报道Alfacalcidol和“bipedalstance”锻炼的联合作用对成年intact大鼠的皮质骨和松质骨的影响。 因此，本实验的研究目的： (1)通过pQCT、骨组织形态计量学技术和骨生物力学手段观察8.5月到11.5月成年intact大鼠皮质骨和松质骨的变化； (2)价廉口服方便的Alfacalcidol(1α-OHD3)单独应用对成年intact大鼠的皮质骨和松质骨的影响： (3)Alfacalcidol(1α-OHD3)与机械刺激(raisedcage)联合作用对成年intact大鼠的pQCT参数、骨生物力学参数和骨组织形态计量学参数的影响； (4)Alfacalcidol与raisedcage“exercise”联合作用是否可降低剂量，减少Alfacaldiol的副作用，产生同样的骨药理效应。 方法： 1.抬高动物笼子的模型(“Raisedcage”model)抬高笼子锻炼模型“Raisedcages”(RC)组大鼠被饲养在特殊的笼子里，起初在28cm(58×36×28cm3)的笼子里喂养一周，然后每三天升高笼子2.5cm，最后笼子高度为35cm(58×36×35cm3)，维持此高度3个月。在这种情况下，大鼠后肢必须直立(bipedalstance)才能吃到食物和喝水，这样大鼠后肢负重增加，骨量可能增加。 2.骨薄片、厚片骨组织形态计量学技术取材、包埋、磨片、切片、染色和骨组织形态计量学测量和计量3.体内和体外肢体计算机周围断层扫描(pQCT)测量方法体内右侧胫骨(proximaltibialmetaphyses，PTM5/PTM6)和体外左侧股骨(distalfemur,DF6/DF19)pQCT测量骨密度，在实验的开始，1，2，3月的不同实验时间段对麻醉下的所有大鼠体内动态测定右侧胫骨近段骺端5mm或6mm处骨密度，6mm处测量值仅作参考和对照；实验结束后动物麻醉处死取出股骨，体外测量左侧股骨远段6mm和19mm处的骨密度； 4.骨生物力学测量方法：第六腰椎的压缩实验(CompressionTestofLV6)和右侧股骨的3点弯曲实验(three-pointbendingtest)。 结果： 1.最高浓度Alfacalcidol治疗组与年龄对照组比较，胫骨近段骺端、第二腰椎椎体和股骨颈骺端松质骨(1)骨小梁面积百分数(％B.At)增加：(2)骨小梁的宽度(Tb.Wi)升高，骨小梁的分离度(Tb.Sp)下降；(3)骨小梁连接性参数，骨小梁NTN/T.Ar上升，FTF/T.Ar下降；(4)Alfacalcidol单独治疗各剂量组明显增加骨芽“bonebuds”各指标，增加骨芽“bonebuds”的形成；(5)骨芽“bonebuds”的数目与增加骨小梁的连接性有显著的正相关关系。 2.单用Alfacalcidol能增加松质骨的骨量，并具有剂量-效应关系；从动态参数来分析，骨转换降低，骨吸收抑制，抑制骨吸收大于抑制骨形成，或刺激骨形成(bonebuds)，导致松质骨骨动态的正性平衡而获得骨量。皮质骨骨外膜面荧光周长百分数(％Ps-L.Pm)明显增加，骨表面骨形成率(Ps-BFR/BS)上升；骨内膜面荧光周长百分数(％En-L.Pm)明显下降和骨内膜面吸收周长(％En-Er.Pm)下降，皮质骨骨量的增加明显少于松质骨骨量的增加。 3.Alfacalcidol治疗Intact大鼠，能剂量和时间依赖性增加胫骨近段骺端5mm处的T.BMC、T.Ar、Ct.BMC、Tra.BMD、Ps.Pm、PMI和PMR。最高浓度Alfacalcidol治疗组，离股骨远段6mm处(股骨骺端)T.BMC、T.BMDT.Ar、Ct.BMC、Tra.BMC、Tra.BMD、Ps.Pm、En.Pm增加：离股骨远段19mm处(股骨中段)仅Ct.BMC显著增加。 4.0.1μg/kgAlfacalcidol剂量组与年龄对照组比较，在不抬高笼子的情况下，Alfacalcidol对第六腰椎压缩最大载荷(maximumload)、结构刚度(stiffness)、压缩最大能量(energytopeak)、弹性模量(elasticmodulus)和骨韧度(toughness)增加：股骨三点弯曲最大载荷(peakload)、破坏最大载荷(breakload)、结构刚度(stiffness)显著增加。 5.Alfacalcidol和抬高笼子“raisedcages”联合处理组与单用Alfacalcidol组比较，统计学上没有显著的差异性。 结论： 10.1μg/kgAlfacalcidol治疗12周，具有抗骨代谢和促骨合成作用，增加intact大鼠松质骨骨量，改进骨微结构，增强骨强度； 2其促骨合成作用表现在：刺激皮质骨骨外膜的骨形成；促进松质骨骨芽“bonebouton”骨形成； 3其抗骨代谢作用表现在抑制骨小梁骨表面和皮质骨骨内膜面的骨吸收，抑制骨吸收大于骨形成，产生正性的内膜骨平衡状态； 4Alfacalcidol增加松质骨骨量明显，而对皮质骨骨量的增加不明显。其增加松质骨骨量的强度有部位特异性：胫骨近段骺端(PTM)>第二腰椎椎体(LVB2)>股骨颈骺端(PF)； 5本实验结果表明Alfacalcidol与抬高笼子锻炼合用与单用Alfacalcidol治疗比较，没有显示明显增加骨量的效果。