摘要:血管生成是人体肿瘤生长和转移的必要条件,抑制肿瘤细胞介导的血管生成已成为近年来寻找新型抗肿瘤药物的一个主要研究方向.血管内皮细胞生长因子(VEGF)是体内活性最强、专属性最高的促血管生成因子,故成为寻找血管生成抑制剂的重要靶点,血管内皮生长因子受体Ⅱ,又称激酶功能区受体(KDR)是介导VEGF在肿瘤新生血管形成中发挥功能的主要受体,研究表明阻断VEGF与KDR的相互作用就能抑制动物体内实体瘤的生长,达到治疗肿瘤、抑制肿瘤生长的目的.该文研究的目的是寻找新的具有酪氨酸激酶RTKs抑制活性的3-取代-2-吲哚酮类化合物RTKs.在不改变2-吲哚酮骨架结构的基础上,通过在2-吲哚酮3-位上引入带有杂原子取代基的芳香基团,在2-吲哚酮骨架上引入不同的取代基,极大程度的改变该类化合物对RTKs的选择性和活性,找到对VEGF受体酪氨酸激酶抑制作用较佳的新化合物.并为新一代的吲哚酮类酪氨酸激酶RTKs抑制剂的设计和合成提供基础数据.该文以2-吲哚酮为原料,设计并合成了5个化合物,3-[(苯基)-次甲基]-2-吲哚酮(Ⅰ)、3-[(2-羟基苯基)-次甲基]-2-吲哚酮(Ⅱ)、3-[(3-羟基-4-甲氧基苯基)-次甲基]-2-吲哚酮(Ⅲ)、3-[(吲哚)-3-基-次甲基]-2-吲哚酮(Ⅳ)、3-(呋喃-2-基-次甲基)-2-吲哚酮(Ⅴ).其中4个(Ⅱ—Ⅴ)为首次发现,并对目标化合物进行了体外初步药效学评价.初步药效学评价表明,所合成的化合物均具有抑制s180肿瘤细胞生长活性,其中化合物Ⅱ活性最强.研究发现,化合物中吲哚环平面与相应的芳环平面之间处于垂直状态时活性较强.该文新合成的几个化合物结构均未见报道,与已报道的有活性的类似物相比,具有结构简单,初步体外抑制肿瘤活性试验表明活性均较强等优点.