计算机辅助药物设计（computer aided drug design，CADD）是以计算机化学为基础，通过计算机来模拟、计算和预测药物分子、生物大分子之间的结构关系、相互作用等特征的方法，从而实现优化和设计先导化合物，了解和利用生物大分子结构和活动特点等信息的目的，为药物分子设计提供帮助。CADD主要包括基于受体结构药物设计（Structure-based drug design，SBDD）和基于配体药物设计（Ligand-baseddrug design，LBDD），近些年来随着计算能力的提升，越来越多的分子动力学（molecular dynamics，MD）模拟和量子力学（quantum mechanics）模拟也在CADD过程中发挥了重要的作用，例如在反应机理讨论，分子构象优化，反应路线预测等方面。本实验将CADD的多种方法和技术应用于生物大分子的构象优化，反应机理预测和临床抑菌类药物小分子化合物的结构优化，实验的内容主要分为以下两个部分。第一部分使用分子动力学，量子化学等方法对以p300为代表的组蛋白乙酰化转移酶的催化机制进行研究，构建了三种p300模型（无底物、含有全部底物，部分区域缺失），并对各个模型进行了100ns的分子动力学模拟，用以研究p300关键区域的稳定性以及与周围环境的相互作用，部分区域缺失导致酶失活的机制以及底物结合的机制，揭示了p300乙酰化反应的几个重要步骤，提出并验证了一个合理的质子转移机理。第二部分根据基于配体药物设计中的构效关系以及结构相似性原理，运用骨架跃迁等方法，结合化学信息学和系统生物学的信息和技术，对治疗白色念球菌，金黄葡萄球菌等为代表的革兰氏阳性菌感染的临床抗菌药物进行改造，发现了具有全新母核结构的化合物，部分化合物具有较好的抗菌生物活性。