第一部分 内嗅皮质体积萎缩衡量糖尿病患者认知功能　　背景与目的：　　糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一种由遗传、免疫功能紊乱和精神因素等各种致病因子作用于人体，导致以胰岛素抵抗（Insulin Resistance，IR）或胰岛功能减退为主要特征的，既而引发高血糖为特点的的慢性代谢性疾病。近年来有研究报道，全球DM患者已达到4.15亿，在中国有1.09亿人患有糖尿病。糖尿病已经成为我国的一大公共卫生问题，而2型糖尿病占所有糖尿病的90%以上。　　既往研究显示2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）并发认知功能损害的比例明显高于同龄正常人。认知损害较轻时称为轻度认知损害（mild cognitive impairment，MCI），而认知损害较重时则可发展为痴呆。多项研究证实，T2DM伴轻度认知功能损害的发生可能不仅仅和正常衰老退行性改变有关，还很可能与T2DM这种慢性疾病所引起的脑组织结构变化有密切的相关性。但是，人脑结构本身极其复杂，这也给人类活体大脑结构研究和功能研究带来了巨大困难和挑战。因此，若能探索发现糖尿病伴认知功能损害的致病因素和早期的发病机制，就为临床进行早期干预和治疗提供了可能性，从而延缓甚至预防糖尿病伴认知功能损害和痴呆的发生。　　过往研究由于缺乏对人类活体大脑的无创伤性研究手段，因此一直以来对 T2DM伴认知功能损害缺乏全面透彻的研究。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）为我们提供了一种安全无创伤性的非侵入性人脑研究方法。以往对于认知功能损害的研究，仅限于认知量表的评分判断，局限性相对较大且主观性影响较强，而对于T2DM患者认知功能损害情况与颅内各脑区结构改变之间关系和机制也还并不清楚。我们认为一定的大脑功能改变必定以大脑各脑区结构改变为基础，而大脑结构的改变就会导致相应的功能变化，因此对 T2DM 脑结构改变的研究是十分必要的。本研究基于FreeSurfer 的分析方法对二型糖尿病患者各脑区的结构改变情况如各脑区皮层体积进行分析比较，同时与各种生化指标以及简易智力状态检查量表（MMSE）、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）、听觉词语学习测验（AVLT）、复杂图形测验（CFT）、数字广度测验（DST）、词语流畅性测验（VFT）、连线测验（TMT）、数字符号编码测验（DSCT）和汉密尔顿抑郁量表（HAMD）等量表进行相关性分析，从而对T2DM患者以及T2DM伴MCI患者各脑区皮质体积变化情况和发病机制进行深入探索，为临床的评估、诊断和治疗提供更加科学高效的帮助。　　材料与方法：　　1. 患者一般资料的采集 采集年龄、性别以及教育年限相匹配的30例T2DM患者（T2DM组）和30例T2DM伴MCI患者（T2DM伴MCI组）以及30例正常对照组。所有受试者均采集血生化数据和简易智力状态检查量表（MMSE）、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）、复杂图形测验（CFT）、听觉词语学习测验（AVLT）、数字广度测验（DST）、数字符号编码测验（DSCT）、连线测验（TMT）、词语流畅性测验（VFT）和汉密尔顿抑郁量表（HAMD）等量表评分。　　2. MRI数据采集和处理通过3.0T MRI采集T1WI、T2WI和FLAIR图像以排除颅内器质性损伤，再通过MRI采集高分辨率T1结构像数据，然后通过FreeSurfer软件对高分辨率T1结构像数据进行分析，将大脑半球分为 34个脑区，并获得34个脑区皮层体积数据。　　3. 统计分析方法 通过SPSS18.0统计分析软件，将三组的一般资料、实验室血生化数据和心理学量表得分数据采用单因素方差分析，两组糖尿病患者的病程分析使用两独立样本 t 检验。三组皮质体积数据分析比较采用单因素方差分析后再进行两两比较的方法，分析所得结果通过Bonferroni法进行校正。然后以年龄、性别和受教育程度作为协变量，将三组之间有统计学差异的皮质体积数据与有差异的实验室血生化数据以及心理学量表得分数据进行偏相关分析。　　结果：　　1. 实验室指标比较结果 与 T2DM 组相比，HC 组的空腹血糖、高密度脂蛋白和糖化血红蛋白有显著差异（P＜0.05）；T2DM组患者与T2DM伴MCI组患者之间的实验室血生化结果差异均无统计学意义。　　2. 心理学认知量表比较结果 与 HC 组相比，T2DM 组患者的蒙特利尔认知评估量表得分降低（P＜0.05）。与T2DM组患者相比，T2DM伴MCI组患者的复杂图形20 min 回忆测验、听觉词语学习测验、连线测验 A、连线测验 B、数字符号编码测验、蒙特利尔认知评估量表分数均降低且差异有统计学意义（P均＜0.05）。　　3. 各脑区皮质体积比较结果 与T2DM组患者比较，T2DM伴MCI患者的左侧外侧眶额皮层、左侧内嗅皮质、左侧后扣带回皮质、右侧眶部皮质、右侧外侧眶额皮质、右侧岛叶皮质体积均降低且差异有统计学意义（P均＜0.05）。　　4. 相关性分析结果 T2DM伴MCI组患者的左侧内嗅皮质体积与听觉词语学习测验（AVLT即刻测验）呈正相关（r=0.452, P=0.018）。　　结论：　　T2DM 伴 MCI 组皮质体积降低的脑区累计左侧外侧眶额皮层、左侧内嗅皮质、左侧后扣带回皮质、右侧眶部皮质、右侧外侧眶额皮质以及右侧岛叶皮质，提示T2DM伴MCI组在认知决策、空间记忆、语言组织、学习记忆以及意识情感等认知功能方面受到损害。其中左侧内嗅皮质体积与听觉词语学习测验（ AVLT即刻测验）呈正相关，提示左侧内嗅皮质体积可以作为诊断以及衡量T2DM伴MCI的潜在生物学指标。　　第二部分 2型糖尿病伴轻度认知功能损害的大脑皮质厚度研究　　背景与目的　　DM 已经成为全球一大卫生问题，全球 DM 患者已达到 4.15 亿，在中国有 1.09亿人患有糖尿病。而2型糖尿病占所有糖尿病的90%以上。轻度认知功能损害是介于正常认知功能和痴呆之间的状态。每年有12%～15%的MCI恶化之后转变为痴呆，而糖尿病可显著加快该转变的进程。有研究表明糖尿病与脑萎缩、腔隙性脑梗塞明显相关。T2DM患者更容易出现轻度认知功能损害及运动障碍。多项研究证实，T2DM伴轻度认知功能损害与脑组织结构变化有关。　　磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）为我们提供了一种安全无创伤性的非侵入性人脑研究方法。以往对于认知功能损害的研究，主要以认知量表为主，局限性大而且主观性强。我们认为一定的大脑功能改变必定以大脑各脑区结构改变为基础，而大脑结构的改变就会导致相应的功能变化。本研究基于 FreeSurfer 的数据分析方法对二型糖尿病患者各脑区皮质厚度进行统计分析比较，然后将组间有差异的结果与组间有差异的实验室血生化指标和认知量表得分数据进行相关性分析，从而对T2DM 患者以及 T2DM 伴 MCI 患者各脑区皮质厚度变化情况和其病理生理学原理进行研究探索，为临床对T2DM伴MCI的诊治提供潜在的生物学指标。　　材料与方法：　　1. 患者一般资料的采集 采集年龄、性别以及教育年限相匹配的30例T2DM患者和30例T2DM伴MCI患者以及30例正常对照组的临床数据。所有受试者均采集实验室血生化数据和简易智力状态检查量表（MMSE）、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）、复杂图形测验（CFT）、听觉词语学习测验（AVLT）、数字广度测验（DST）、数字符号编码测验（DSCT）、连线测验（TMT）、词语流畅性测验（VFT）和汉密尔顿抑郁量表（HAMD）等量表评分。　　2. MRI数据采集和处理通过Simens 3.0T TrioTim MR扫描仪，常规行T1WI、T2WI和FLAIR扫描，所得图像用以排除颅内器质性损伤，再通过MRI采集高分辨率T1 结构像数据，然后通过 FreeSurfer 软件进行分析处理，按照 Desikan-Killian 和Christopher神经解剖学分类将大脑半球皮质分为34个脑区，并计算分析获得34个脑区得皮层厚度数据。　　3. 统计分析方法 通过SPSS18.0统计分析软件，将三组受试者的临床资料、实验室血生化数据和心理学量表得分采用单因素方差分析进行组间比较，两组糖尿病患者的病程分析使用两独立样本 t 检验。三组皮质厚度的组间比较分析采用单因素方差分析后再进行两两比较的方法。然后以年龄、性别和受教育程度作为协变量，将三组组间有统计学差异的皮质厚度数据与有差异的实验室血生化数据以及心理学量表得分数据进行偏相关分析。　　结果：　　1. 实验室指标比较结果 与 T2DM 组相比，HC 组的空腹血糖、高密度脂蛋白和糖化血红蛋白有显著差异（P＜0.05）；T2DM组患者与T2DM伴MCI组患者之间的实验室血生化结果差异均无统计学意义。　　2.心理学认知量表比较结果 与HC组相比，T2DM组患者的蒙特利尔认知评估量表得分降低（P＜0.05）。与T2DM组患者相比，T2DM伴MCI组患者的复杂图形20 min回忆测验、听觉词语学习测验、连线测验 A、连线测验B、数字符号编码测验、蒙特利尔认知评估量表分数均降低且差异有统计学意义（P均＜0.05）。　　3. 各脑区皮质厚度比较结果　　与正常对照组相比，T2DM不伴MCI组的左侧后扣带回和右侧扣带回峡部、颞中回、旁中央小叶、颞横回皮质厚度均出现降低（p＜0.05）。与T2DM不伴MCI组对比， T2DM 伴 MCI 组的变化是双向的。左侧海马旁回和右侧扣带回峡部皮质厚度增加（p＜0.05），左侧额下回三角部和右侧额下回后部皮质厚度降低（p＜0.05）。与正常对照组相比，T2DM伴MCI组的双侧额下回后部、双侧岛叶、右侧顶上小叶、右侧颞横回皮质厚度降低（p＜0.05）。　　4. 相关性分析结果 T2DM伴MCI组的右侧额下回后部皮质厚度与复杂图形测验评分（CFT-delayed recall (20 min)）(r=0.464, p=0.015),完成连线测验A（TMT-A）所耗时间(r=-0.454, p=0.017),蒙特利尔认知评估量表评分（MoCA）(r=0.51, p=0.007)有显著相关性。　　四、结论　　T2DM可引起多个脑区的灰质皮质厚度改变，包括左侧后扣带回、左侧海马旁回、左侧额下回三角部和右侧扣带回峡部、右侧颞中回、右侧旁中央小叶、右侧颞横回、右侧额下回后部。其中 T2DM 伴 MCI 组的右侧额下回后部与复杂图形测验评分（CFT-delayed recall (20 min)）(r=0.464, p=0.015),完成连线测验A（TMT-A）所耗时间(r=-0.454, p=0.017),蒙特利尔认知评估量表评分（MoCA）(r=0.51, p=0.007)明显相关。因此，右侧额下回后部皮质厚度的降低情况可以作为诊断和衡量 T2DM 伴 MCI的潜在生物学指标，并且可能是认知损害的潜在的神经生物学机制，从而为深入研究探讨其病理机制提供帮助。