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目的:抑郁症和阿尔茨海默病（AD）是老年人中常见的共患病,对老年人的正常生活和生存造成巨大威胁。遗传因素对两者的发生和发展均起到重要作用,因内表型在复杂精神疾病遗传研究中的优越性,认知和记忆作为AD的内表型,常被用于AD的遗传学研究。已有较多的研究分别探索了抑郁、认知或记忆的遗传度及遗传变异位点,但同时探索三者的遗传相关性的研究很少,且有关三者的多变量全基因组关联研究（GWAS）尚未见报道。因此,本研究旨在:（1）通过构建多变量遗传模型评估抑郁、认知、记忆三者的遗传相关性;（2）利用多变量GWAS寻找三者共有的单核苷酸多态性（SNPs）、基因和通路。方法:选取已签署知情同意书的,来自青岛市双胞胎注册系统的双生子作为研究对象。抑郁、认知和记忆分别采用30条目老年抑郁量表（GDS-30）、蒙特利尔认知评估量表（Mo CA）和韦氏成人智力量表中的数字广度来评估。经整夜禁食后对研究对象进行采血,卵性经由性别、血型和微卫星DNA基因扫描分型技术判定。利用Mx进行多变量Cholesky分解模型的建构,以评估三个表型间共享的遗传及环境作用,校正性别及年龄（认知评分时校正了受教育程度）。利用Illumina公司的基因芯片Infinium Omni2.5Exome-8v1.2 Bead Chip在异卵双生子中开展基因分型。依据连锁不平衡（LD）原理,参照千人基因组计划第3期数据,利用IMPUTE2软件插补未分型SNPs。采用全基因组高效混合模型（Genome-wide efficient mixed model association,GEMMA）开展基于SNPs的分析。使用Locus Zoom绘制区域关联图,若某区域中存在大量处于非编码区且高度LD的SNPs,则进一步使用Haplo Reg v4.1与Regulome DB进行注释及评分,预测可能的调控SNPs。此外,Haplo Reg v4.1也被用于增强子富集分析。VEGAS2（Versatile Gene-based Association Study-2）和PASCAL软件（Pathway scoring algorithm）分别被用以开展基于基因的分析和评估通路得分。结果:经纳入排除标准筛选后,最终全样本包含双生子382对,研究对象的年龄与抑郁、认知、记忆得分的中位数（四分位数间距）分别为50（12）岁,以及7（7）、22（6）和12（3）分。拟合多变量Cholesky分解模型的全模型及子模型,最优模型为AE模型,抑郁与认知、抑郁与记忆、认知与记忆的遗传相关系数r G（95%CI）分别为-0.33（-0.48,-0.18）、-0.34（-0.49,-0.18）和0.65（0.54,0.75）。多变量GWAS研究在139对异卵双生子中进行,经质量控制,插补前与插补后分别有1,338,905和7,399,084个SNPs纳入研究,结果如下:（1）在基于的SNPs的研究中,抑郁-认知-记忆水平的Q-Q图显示未出现人群分层现象。曼哈顿图显示,达到建议关联水平(P<1×10-5)的SNPs共有164个,其中,处于3号染色体CNTN4基因的rs3967317(P=1.21×10-8)超过显著性阈值(P<5×10-8),其次分别为处于该基因的rs9863698(P=7.80×10-8)和rs3967316(P=1.33×10-7)、处于TRIM31基因的rs9261381(P=5.68×10-7)、处于LINC02567基因的rs11577464(P=5.82×10-7)和处于RNU6-1325P基因的rs73198369(P=7.00×10-7)等。此外,我们在6p22.1区域发现大量与抑郁-认知-记忆呈现建议关联意义的SNPs存在高度LD,经注释和评分后预测rs2301751、rs76702759、rs9261377、rs9261379和rs9261305很可能影响调控。增强子富集分析显示与抑郁-认知-记忆有关的遗传变异显著富集于胰岛、胃粘膜、胎儿大肠、外周血原发性自然杀伤细胞和调节性T细胞以及肝脏共6种细胞和组织中（P<0.05）。参照千人基因组计划第3期数据插补未分型SNPs,插补后增加了有建议关联意义的SNPs数量,共发现6:24597173、rs12210323、rs12213116、rs61783213、rs9589468和rs67007022等457个达到建议关联水平的SNPs。（2）在基于基因的研究中,虽未发现达到显著性阈值(P<2.61×10-6)的基因,但有1,107个基因达到建议关联水平（P<0.05）。插补后有1,166个基因达到建议关联水平。大多数基因在插补前后结果一致,均达到建议关联水平,如TMEM257、TEX26、MEDAG、LSM10、ZMAT4和KIAA0232基因等。（3）在基于通路的研究中,插补前和插补后分别有587和592条通路与抑郁-认知-记忆相关（经验P<0.05）,大多数通路插补前后得到重复,如氨基酸及其衍生物代谢通路、鞘脂类从头合成通路、鞘脂类代谢通路、N-聚糖在高尔基体中间膜囊和反面膜囊触角延长通路、N-聚糖触角延伸通路以及淋巴细胞与非淋巴细胞之间的免疫调节相互作用通路等在插补前后均有意义。结论:在青岛市双生子中,（1）抑郁、认知、记忆存在中度的遗传相关性;（2）三者共享多个SNPs、基因和通路,可能存在共同的遗传机制。本研究发现为进一步探讨抑郁、认知、记忆的共有遗传基础提供了依据,为探索抑郁和AD的共有遗传致病机制提供了线索。