昆虫生长调节剂(InsectGrowthRegulators，简称IGRs)是一类能扰乱比虫生长发育的化合物。随着人们环境保护意识的日渐加强和传统杀虫剂显示出的弊端，IGRs以其独特的作用机制、良好的防治效果、对人类、天敌及环境安全而备受瞩目，被誉为“理想的环境安全化合物”、“21世纪的农药”和“特异性比虫调控剂”，在害虫综合防治中发挥着越来越重要的作用。现有IGRs商品化的品种，主要存在作用缓慢，害虫易产生抗药性及应用范围有限等不足或问题，因此亟待开发结构新颖、靶标独特的新IGRs。本文在查阅大量文献的基础上，首次选择蜚蠊咽侧体(corporaaliata,CA)作为靶标，A型抑咽侧体素(allatostatin，AST)作为先导化合物，采用核磁共振和分子模拟技术研究了A型AST的溶液构象，分析了A型AST的结构一活性关系，得到了A型AST的药效团模型，并且设计了系列崭新的A型AST模拟物，为新IGRs先导发现奠定了基础。 首次利用固相多肽合成方法经15步合成了天然的神经肽Dippu-AST1，总收率62％，结构通过质谱、核磁确证。利用二维核磁共振技术证实了Dippu-AST1的溶液构象存β-转角，并且建立了可靠的分子动力学模拟方法。利用该方法选择七个天然A型AST分子系统地研究了它们的溶液构象，发现β-转角普遍存在于上述分子中，并详细研究了形成转角的类型。实验结果发现大多数A型AST在水溶液中其核心片段(XFGL)为特征的转角构象(图A)，而且绝大多数形成β-转角。不同的A型AST的差别在于X和N末端的序列，其中X对A型AST的构象有很大的贡献。当X的侧链较短，如CH3，CH2OH，XFGL形成典型的Ⅱ型β-转角；当X是Asp或Asn，XFGL形成I型、I’型或IV型β-转角，因为Asp和Asn侧链的羰基氧会和FGL-NH2中的NH形成氢键；Calvo-AST3的X是G，键N-Cα和Cα-C(O)能够自由地旋转，所以FGL形成更加紧密的γ-转角构象。同时，N-末端的氨基酸残基也会影响A型AST的构象，例如Peram-AST12的H3的侧链含有的咪唑基会和FGL-NH2片段的NH形成氢键，从而阻碍了转角构象的形成。同时发现C-末端的胺基对转角的形成无明显的影响。A型AST溶液构象的研究，揭示了大多数AST含有β-转角，这也为模拟肽的没计提供了理论基础。 为了确证β-转角对A型AST生物活性的影响，论文合成了2个含β-转角的肽，设计合成了1个不含β-转角的肽，设计选取了5个不含β-转角的LYDF片段模拟物，离体生物测定结果表明：含β-转角的CN-1、CN-2显著的抑制CA合成JH，EC50分别为6.1nM和64nM；不含β-转角的模拟物对蜚蠊CA无明显的抑制作用，10-7M浓度的抑制率仍低于20％，从正反两方面验证了β-转角具有重要性。 论文利用Sybyl软件计算了Dippu-AST1的溶剂可及表面，发现β-转角突山于整个分子表面，很可能是与受体结合的部位；并且根据上述结果，首次提出了A型AST受体的二维虚拟模型。同时我们采用量子化学计算方法得到了Dippu-AST1的原子点电荷及前线轨道。 在上述对A型AST构效关系研究的基础上，我们从模拟肽学和药效团模型两条思路着手，设计A型AST模拟物。论文借鉴前人β-转角模拟肽的成功经验，设计了一系列A型AST的β-转角模拟物；同时利用Sybyl7.0软件Unity模块建立了A型AST药效团模型(图B)，并从数据库中搜索山符合药效团模型的分子。所有的这些工作为进一步运用模拟肽学创制昆虫生长调节剂的研究奠定了一定的基础。 本实验室和加拿大多伦多大学S.S.Tobe教授实验室合作，建立了可靠的离体生物测定方法，为本课题以及今后的工作奠定了基础。同时，利用该方法发现了苯氧威不能抑制咽侧体合成保幼激素。该结果与前人的推测不一致。