研究背景：抑郁症（MDDs）是一种很常见的精神疾病，终生患病率约为16％，已构成了全球健康损害的重要负担之一。过去对MDDs的发病机制做了大量的研究，但关于本病的确切的生化基础还知之甚少，难以完全解释临床现象如：抗抑郁药物疗效的延迟效应。近年来，更多的研究热点集中在海马在MDDs病因及抗抑郁药物起效机制方面的作用。近年提出的“神经营养学说”认为抑郁的发生除与去甲肾上腺素（NE），5-羟色胺（5-HT）等神经递质的变化有关外，主要与神经系统可塑性的损害有关。在体影像学研究发现MDDs患者有选择性的海马和前额皮质体积缩小。抗抑郁药物可能通过纠正神经结构可塑性的损害来发挥治疗作用。星型胶质细胞能够合成和释放许多对维持神经元的正常功能状态有极其重要作用的神经营养因子如：脑源性神经营养因子（BDNF）、胶质源性神经营养因子（GDNF）、神经生长因子（NGF）和神经营养因子3、4、5。这些神经营养因子能够调节神经元的生长、维护和神经元的可塑性，神经营养因子的缺乏能够导致细胞的易损性增加或者细胞死亡。因此，探索抗抑郁药物（氟西汀）以及改良电休克治疗（MECT）对星型胶质细胞所分泌的GDNF影响，对进一步探讨MDDs的病因及寻找新的治疗策略有重要的意义。 目的：（1）探讨氟西汀对纯化培养的大鼠海马星型胶质细胞分泌的GDNF水平以及GDNF mRNA表达的影响。（2）研究氟西汀对抑郁大鼠模型海马区GDNF mRNA和GDNF蛋白表达的影响。（3）检测MDDs患者抗抑郁药物治疗前后以及难治性MDDs患者MECT前后血清GDNF水平的变化。 方法：（1）氟西汀干预体外培养的大鼠海马星型胶质细胞，通过四甲基偶氮唑盐法（MTT）检测不同浓度的氟西汀对细胞活力的影响。使用酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测细胞培养液中GDNF浓度以及Real－time PCR法检测GDNF mRNA的表达。（2）将雄性SD大鼠随机分为4组：对照组、对照加药组、抑郁组及抑郁加药组。以慢性轻度不可预见性的应激结合孤养法建立抑郁动物模型。对照加药组、抑郁加药组给予氟西汀（5mg/kg/d）腹腔注射，对照组、抑郁组给予蒸馏水腹腔注射。采用旷野试验和蔗糖水消耗实验观察大鼠行为改变。通过real－time PCR和West-blot分别检测大鼠海马区GDNF mRNA和GDNF蛋白的表达。（3）MDDs患者抗抑郁药物治疗前后以及难治性MDDs患者MECT前后分别通过ELISA方法检测患者血清GDNF浓度，并与正常对照组比较。 结果：（1）氟西汀浓度超过35μM浓度时，可显著降低细胞活性（P<0．01或P<0．05）。10μM氟西汀干预星型胶质细胞不同时间后，48小时组的细胞培养液中GDNF浓度显著高于其它时间组（P<0．01）。不同浓度氟西汀作用星型胶质细胞48小时后，10μM浓度组的细胞培养液中GDNF浓度显著高于0μM、1μM浓度组（P<0．05）。氟西汀作用星型胶质细胞48小时后，撤离氟西汀24小时，星型胶质细胞仍会显著分泌GDNF（P<0．01和P<0．05）。不同浓度氟西汀作用星型胶质细胞24小时后，10μM和20μM浓度组细胞中GDNF mRNA的表达显著高于0μM、1μM及5μM浓度组（P<0．01）。（2）应激21天后，抑郁组、抑郁加药组和对照组、对照加药组间海马区的GDNF mRNA表达差异有统计学意义（P<0．01），抑郁组、抑郁加药组的海马区GDNF mRNA的表达显著高于对照组和对照加药组（P<0．01或P<0．05）。抑郁组、抑郁加药组、对照组、对照加药组间海马区的GDNF蛋白表达水平无显著性差异（P>0．05）。（3）MDDs患者抗抑郁药物治疗前血清GDNF浓度显著低于对照组（P<0．01）。治疗4周、8周后，MDDs患者血清GDNF浓度明显高于治疗前（P<0．01）。治疗8周后，MDDs患者血清GDNF浓度与对照组相比，无显著性差异（P>0．05）。MECT前，难治性MDDs组血清GDNF浓度低于正常对照组，差异具有显著性（P<0．01）。在难治性MDDs组，对MECT有效的难治性MDDs患者血清GDNF浓度显著高于治疗前（p<0．05），对MECT无效的难治性MDDs患者血清GDNF浓度与治疗前相比，差异无显著性（P>0．05）。 结论：（1）氟西汀通过提高星型胶质细胞的GDNF mRNA表达水平来增加星型胶质细胞的GDNF分泌，氟西汀促进星型胶质细胞分泌GDNF具有时间和浓度的依赖性。（2）应激可能通过机体的反馈调节作用引起大鼠海马区GDNF mRNA的表达增高。氟西汀对大鼠海马区GDNF mRNA表达无明显影响。应激和氟西汀对大鼠海马区的GDNF蛋白表达无影响。（3）MDDs患者血清GDNF水平显著低于正常对照组。抗抑郁药物治疗能使患者血清GDNF水平恢复到正常水平。难治性MDDs患者MECT后，血清GDNF水平显著增高。对MECT有效的难治性MDDs患者血清GDNF水平能够显著增高，接近于正常组的水平，而对MECT无效的难治性MDDs患者血清GDNF水平无明显增加。