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第一部分使用铂类药物治疗的神经母细胞瘤和肝母细胞瘤患者耳毒性的影响因素分析目的:调查接受铂类药物治疗的神经母细胞瘤(Neuroblastoma,NB)和肝母细胞瘤(Hepatoblastoma,HB)患儿的听力监测及其听力损伤情况;探讨铂类药物相关耳毒性的不良影响因素。方法:收集2005年1月至2015年9月我院收治的360例NB和HB患儿的临床资料,包括性别、治疗年龄、铂类药物累积剂量(mg/m2)、听力检测结果等。分析接受铂类药物治疗的实体瘤患儿听力损伤的发生率及相关危险因素。结果:1.临床资料分析:本研究对象的纳入标准为在我院接受铂类药物治疗(≥2个疗程)且接受全程听力检测的NB和HB患儿。2005年2月至2015年9月共有360名NB或HB患者于我院治疗,其中仅28名NB和13名HB患者符合纳入标准。男女比例为3.3:1,中位治疗年龄为2.2岁。在41例患者中,顺铂累积剂量为692.7±336.3 mg/m2,卡铂累积剂量为1550±725mg/m2;其中8名患者接受含有顺铂和卡铂的联合治疗,均未出现听力损伤的临床症状;33名患者接受以顺铂为基础的药物治疗,11例出现严重听力损伤(Chang分级系统≥2a)。2.耳毒性相关危险因素:通过构建风险预测模型,结果显示顺铂累积剂量是顺铂相关耳毒性的独立预后因素。利用单因素分析,治疗年龄≤3岁和>3岁的患者发生听力损伤的风险存在显著性差异(P=0.031);当患者顺铂累积剂量≥400mg/m2,听力损伤的发生率高于顺铂累积剂量<400mg/m2的患者(P=0.003)。进一步运用logistic回归分析法,Wald检验显示顺铂累积剂量≥400mg/m2可作为NB和HB患者铂类相关耳毒性的显著独立因素(P=0.014,95%CI=1.001–1.007),年龄≤3岁不是影响铂类相关耳毒性的独立因素。结论:1.顺铂累积剂量≥400mg/m2可作为NB和HB患者铂类相关耳毒性的显著独立因素(P=0.014,95%CI=1.001–1.007)。2.本研究中接受含有卡铂和顺铂联合治疗的患者均未出现听力损伤,提示顺铂累积剂量所造成的耳毒性远远重于卡铂,接受铂类药物化疗的实体肿瘤患者应定期进行听力检测。3.虽然有研究报道治疗年龄≤3岁是铂类相关听力损伤的独立危险因素,但本研究结果未显示出治疗年龄是铂类相关耳毒性的独立影响因子,可能与该研究样本量偏小有关。第二部分β-catenin、Gli1与肝母细胞瘤儿童预后的相关性研究目的:探讨β-catenin、Gli1蛋白与肝母细胞瘤(Hepatoblastoma,HB)患儿临床特征及预后的相关性。方法:回顾性分析我院收治的34例HB患者的临床资料(性别、诊断年龄、甲胎蛋白的动态变化、影像学特征、组织病理学类型、化疗方案、疾病进展或复发时间、生存状态),并收集患者穿刺活检及手术切除的石蜡组织病理切片样本。采用免疫组织化学方法检测β-catenin和Gli1蛋白的表达情况,分析其与HB患者预后相关性。结果:1.临床特征分析:34名HB患者的男:女比例为2.4:1,中位诊断年龄为12.5月,中位随访时间为50个月。其中病理亚型21例为胚胎型,13例为胎儿型,6例患者治疗前即出现远处转移。根据治疗前疾病分期(Pretreatment Extent of Disease,PRETEXT)标准,Ⅰ期患者2例,Ⅱ期患者8例,Ⅲ期患者20例,Ⅳ期患者4例;术后按照北美儿童肿瘤协作组(Children’s Oncology Group,COG)分期标准,82.4%(28/34)患者为Ⅰ期,17.6%(6/34)患者为Ⅳ期。34例患者4年总生存率为77±8%,4年无病生存率为71±8%。截至随访日期,有8名患者死亡,3名患者疾病复发后带病生存,23名患者无病生存。2.免疫组织化学实验结果:34例HB患儿的组织标本中细胞核内β-catenin蛋白呈(-)、(+)、(++)者分别有8、13、13例,阳性表达率为76.5%;细胞核内Gli1蛋白呈(-)、(+)者分别为29和5例,阳性表达率为14.7%。利用Spearman相关性分析,提示β-catenin蛋白与Gli1蛋白表达存在负相关(P=0.007)。3.生存分析:本研究探讨34名HB患者的性别、诊断年龄、β-catenin、Gli1蛋白、组织病理学类型、肿瘤分期、甲胎蛋白的动态变化与患者生存状态的相关性。结果显示细胞核内β-catenin表达在不同HB病理组织学类型中存在显著性差异,在胚胎型HB组织中细胞核内β-catenin表达水平高于胎儿型HB(P=0.016)。单因素Cox回归分析结果显示,细胞核内β-catenin表达阳性与无病生存时间之间的相关性具有统计学意义(P=0.037,95%CI=1.031-2.588);COG分期与患者无病生存具有相关性,肿瘤术后分期Ⅳ期的患者出现疾病进展或者复发的风险高于Ⅰ期的患者(P=0.041,95%CI=0.078-0.951);第一个化疗疗程后AFP下降幅度与患者的无病生存具有显著相关性(P=0.024,95%CI=0.071-0.831)。多因素Cox回归分析结果提示细胞核内β-catenin表达水平和第一个疗程后AFP下降幅度是影响患者无病生存的独立危险因素。细胞核内β-catenin表达阳性的患者出现疾病进展、复发甚至死亡的风险高于表达阴性的患者,表达水平升高,患者的死亡风险增加(P=0.013,95%CI=1.246-6.556);第一个化疗疗程后AFP下降幅度<1个对数级的患者出现疾病进展、复发甚至死亡的风险高于下降幅度≥1个对数级的患者(P=0.009,95%CI=0.019-0.570)。结论:1.HB患者细胞核内β-catenin蛋白与Gli1蛋白的表达存在负相关(P=0.007)。2.细胞核内β-catenin表达在不同HB病理组织学类型中存在显著性差异,β-catenin在胚胎型HB组织中的核表达水平高于胎儿型HB(P=0.016)。3.细胞核内β-catenin蛋白表达是影响HB患者无病生存的独立因素;细胞核内β-catenin表达水平升高,患者出现疾病进展或复发的风险增加(P=0.013,95%CI=1.246-6.556)。4.第一个化疗疗程后AFP下降幅度<1个对数级的患者出现疾病进展、复发甚至死亡的风险高于下降幅度≥1个对数级的患者(P=0.009,95%CI=0.019-0.570)。