论文部分内容阅读
特考韦瑞(代号ST-246)是一新型小分子(分子量376.33)痘病毒胞外抑制剂,对正痘病毒属天花病毒、牛痘病毒、猴痘病毒等大部分病毒都有效,尤其对接种后牛痘病毒的抑制作用极强,EC50仅为0.01～0.05μmol,抗毒效力为抗其他病毒的5～50倍,还能防止各种牛痘病毒的变异复制。本课题以研制特考韦瑞新剂型为目的,通过对特考韦瑞相关理化性质的研究及处方的考察,制备了特考韦瑞普通胶囊剂及固体分散体胶囊剂。首先通过对特考韦瑞理化性质的研究发现：ST-246在(37+0.5)℃水的平衡溶解度为(3.35±0.15)mg·L-1; ST-246的表观油水分配系数为230.49(1gP=2.36),在正辛醇/pH4.0缓冲液的油水分配系数最大,为779(1gP=2.89)；通过电位滴定法测定了ST-246的解离常数。理化性质研究表明特考韦瑞的水溶性不好,在人体胃肠道环境几乎不溶但具良好的膜通透性,因此可通过增溶或调节pH等制剂学技术将其制备成胃肠道吸收的口服固体剂型。以此立题,首先制备了特考韦瑞的普通胶囊剂。在原辅料相容性考察的基础上,通过单因素考察确定了稀释剂、粘合剂、干燥温度及时间和崩解剂的加法等制备工艺,将影响较大的3因素(稀释剂的量比、粘合剂的用量及崩解剂的种类)设计了正交实验,以胶囊剂45min的累积溶出率为指标,选择最优处方,制备3批次样品,并进行质量控制标准及稳定性考察。普通胶囊剂选择40%异丙醇水溶液为溶出介质,现行药物质量标准不提倡添加如此高浓度的有机溶剂,故下一步进行固体分散体的制备以改善其溶出特征。采用溶剂法、溶剂-熔融法制备了以PVPk30、HPMC E6、PVP VA64、PEG6000为载体,载体：药物比例为2.5：1的ST-246SD,进一步以DSC、X-射线衍射考察了其热力学特性。热力学实验结果显示ST-246在载体中完全分散为无定形状态。SD的体外溶出实验发现：载体HPMC E6:ST-246SD较其他SD的促进溶出作用显著,且呈现出随着载体比例的增加溶出度增大的趋势。随后考察HPMC E6:ST-246SD的制备温度、载体：药物比例、溶剂等因素,最终得到较优化SD胶囊处方及工艺：称取载体与ST-246分别置于烧杯中,载体：药物比例为2.5：1,加入适量的无水乙醇搅拌溶解,将两液体混合搅拌一段时间后,于38℃水浴下减压蒸发除去溶剂,置40℃真空恒温干燥箱干燥24h,粉碎过100目筛即得。