氟化物可引起机体骨代谢增强,尤以成骨活动增强为主,长期过量摄入便可导致氟性骨损伤的发生。氟性骨损伤是氟接触人群致残、致瘫、劳动能力降低的主要病变,严重影响了氟暴露人群的身体健康和生命质量。目前针对氟性骨损伤尚无有效的治疗手段,而对氟性骨损伤的发病机制至今仍未有统一的认识。因此,深入探索氟性骨损伤的发病机制,对氟性骨损伤的预防和治疗具有重要的意义。　　Wnt/β-catenin信号传导通路(简称Wnt通路)被认为是调控成骨细胞分化和骨形成的关键途径,其在骨形成中的作用逐渐被人们认识。作为Wnt通路的调控因子,sclerostin(SOST)和Dickkopf1(DKK1)在骨代谢过程中发挥重要作用,但在氟性骨损伤发生过程中SOST和DKK1的作用如何至今未见报道。本研究通过氟暴露人群现场流行病学调查和实验室研究相结合,分析氟暴露人群血清中SOST和DKK1与氟性骨损伤相关指标的关系,探讨SOST和DKK1在氟性骨损伤发生过程中的作用及其可能的机制,为氟性骨损伤的防治提供理论依据。　　第一部分：氟暴露人群现场流行病学调查及分析　　目的：通过现场流行病学调查及分析,了解氟接触人群的氟暴露情况、骨形成状态、氟斑牙及氟性骨损伤等情况,确定氟负荷指标及氟暴露人群骨形成情况的敏感指标。　　方法：收集并分析建始县疾控中心历年的氟危害监测资料,以当地氟中毒高发区为高氟区,同时选择自然环境,经济水平及饮食习惯基本一致的非氟病区为对照区。采用问卷调查、体格检查及骨骼X线检查等方法调查研究对象的一般情况,氟斑牙及氟性骨损伤情况,并在每个调查点随机采集5户居民的室内空气和主要食物以测定氟含量。采用SPSS18.0对数据进行统计学分析处理。　　结果：1)高氟区的平均空气氟含量为(0.0043±0.0003)mg/m3,明显高于对照区的空气氟含量(0.00084±0.0002)mg/m3(P<0.05);高氟区的日摄氟量为(1.2542±0.1105)mg,高于对照区的(1.0370±0.0840)mg,二者差别有统计学意义(P<0.05)。2)血氟在高氟区和对照区分别为(0.27±0.10)mg/L和(0.23±0.09)mg/L,二者差别有统计学意义(P<0.05);高氟区尿氟和ALP活性均高于对照区,但差异无统计学意义(P>0.05)。3)高氟区调查对象162例,氟斑牙检出率为82.1％,氟性骨损伤检出率为50.6%,其中轻度和重度分别占总数的34.5%和19.1%;对照区共75例调查对象,未发现氟斑牙和氟性骨损伤病例。4)依据氟斑牙和骨骼X线结果将高氟区对象分为:骨损伤组、氟斑牙组和无损伤组3组,对照区为对照组。血氟在骨损伤组较高,为(0.29±0.11)mg/L,与氟斑牙组和对照组相比差异有统计学意义(P<0.05);骨损伤组的尿氟为(2.73±1.75)mg/L,高于对照组(2.12±0.97)mg/L(P<0.05),但与氟斑牙组和无损伤组比较差异无统计学意义(P>0.05);骨损伤组的的ALP活性为(74.36±21.98)U/L,大于氟斑牙组和对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。5)对调查对象的ALP活性与血氟及尿氟做相关性分析,显示ALP与血氟呈正相关,相关系数r=0.200(P<0.05);ALP与尿氟无明显相关性(r=0.053,P>0.05)。　　结论：1)高氟区空气氟含量及日摄氟量均高于对照区,相应的血氟、尿氟也明显高于对照区。2)高氟区氟性骨损伤及氟斑牙患病率较高,氟对当地居民的危害仍比较严重。3)血氟含量与氟接触人群骨骼X线改变密切相关,骨损伤组人群血氟明显高于氟斑牙组和对照组,表明血氟可作为衡量机体氟负荷的一个良好的指标。4)高氟区人群ALP活性高于对照区,相关性分析显示ALP活性随着血氟含量的增高而增强,而且骨损伤人群高于对照组人群,ALP是氟暴露人群骨形成情况的敏感指标。　　第二部分：SOST/DKK1在氟接触人群血清中的表达及在氟性骨损伤中的作用　　目的：了解SOST和DKK1在氟接触人群血清中的表达情况,分析SOST和DKK1与氟性骨损伤指标的关系,探讨SOST和DKK1在氟性骨损伤发生中的作用。　　方法：用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定研究对象的血清SOST和DKK1水平;同时采用ELISA方法检测血清Runx2浓度;进一步分析血清SOST/DKK1与氟负荷、ALP活性及Runx2等氟性骨损伤指标的相关性。采用SPSS18.0对数据进行统计学分析处理。结果：1)高氟区人群的SOST和DKK1浓度分别为(5.05±0.56)μg/L和(19.27±2.63)μg/L,均低于对照区,但差异均无统计学意义(P>0.05)。2)依据氟斑牙和骨骼X线结果将所有研究对象分为骨损伤组、氟斑牙组和无损伤组,进一步根据骨损伤情况将骨损伤组分为骨损伤重度组和骨损伤轻度组,根据血氟浓度将无损伤组分为高氟负荷组,中氟负荷组和低氟负荷组。SOST在骨损伤组为(4.92±0.509),低于氟斑牙组和无损伤组(P<0.05);骨损伤重度组的SOST为(4.80±0.48)μg/L,低于骨损伤轻度组,但差异无统计学意义(P>0.05);DKK1在骨损伤组、氟斑牙组和无损伤组依次增高,但差异无统计学意义(P>0.05)。3)SOST在高、中氟负荷组分别为(4.99±0.602)μg/L、(5.04±0.663)μg/L,低于低氟负荷组(P<0.05);DKK1在高、中、低氟负荷组依次增高,但差异无统计学意义(P>0.05)。4)SOST在高ALP组和中ALP组分别为(4.85±0.614)μg/L、(5.14±0.593)μg/L,与低ALP组比较差异有统计学意义(P<0.05)。DKK1在低ALP组最高,但3组间差异无统计学意义(P>0.05)。5)相关分析显示,SOST与氟负荷呈负相关,相关系数为-0.181(P<0.05);DKK1与氟负荷的关联无统计学意义(P>0.05);SOST和ALP活性呈负相关,相关系数为-0.287(P<0.01);DKK1与ALP活性的相关系数为-0.041(P>0.05),不能认为二者有统计学关联;SOST与氟性骨损伤相关(P<0.05),SOST阳性者发生氟性骨损伤的风险是SOST阴性者的1.928倍(95%CI=1.047～3.550),DKK1与氟性骨损伤的关联无统计学意义(P>0.05);SOST与Runx2的相关系数r=-0.153,P=0.057;DKK1与Runx2的相关系数r=-0.124,P=0.122。　　结论：1)在低氟负荷时机体SOST浓度较高,而在高氟负荷时SOST降低,即随着体内氟负荷的增加SOST浓度呈降低的趋势,其中SOST的降低趋势更明显;相关分析也显示SOST浓度随体内血氟增高而降低,提示在氟的作用下机体SOST的表达受到抑制;但氟对DKK1的抑制并不明显。2)SOST与骨形成标志物ALP呈负性相关,提示SOST增高可抑制骨形成活动。3)血清SOST浓度在机体发生骨损伤时较低,骨损伤重度组的SOST也低于骨损伤轻度组,提示降低的SOST与氟性骨损伤的发生和发展密切相关。4)SOST与Wnt通路下游靶基因Runx2的表达呈负性相关,但无统计学意义,可能与Runx2的表达受多种因子及通路调控有关。