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阿尔茨海默病(AD)是严重危害老年人健康的神经退行性疾病,其病因复杂,病理机制尚未完全清楚,仅针对单一靶点的AD治疗药物研发进展缓慢,目前多靶点AD治疗药物已经成为研究热点。当前AD治疗的最重要药物是乙酰胆碱酯酶抑制剂,包括多奈哌齐、利伐司替明、加兰他敏和石杉碱甲,该类药物能够增加脑内乙酰胆碱的含量,延缓AD的病程。另一方面,研究证明AD患者脑内金属离子(Cu2+,Zn2+)失衡可能是影响病程的重要因素。金属离子不但促进神经细胞外围淀粉样蛋白肽(Aβ)的聚集,还与AD患者脑内Tau蛋白发生积聚,造成患者脑细胞氧化损伤,加重AD患者病情,因此采用金属离子螯合剂以降低AD患者脑内金属离子水平,可能为AD治疗研究提供新的契机和思路。寻找和发现能在脑内发挥金属离子螯合作用,并且拥有AChE抑制活性的双靶点AD治疗药物具有重要的应用前景。本课题采用多靶点药物设计中的“合并法“,以AChE抑制剂利伐司替明为先导物,保留其中与AChE催化位点发生特异性结合的苄胺片段,以及与催化三联体发生反应的氨基甲酸酯药效团,创新性的在氨基甲酸酯邻位引入甲氧基,设计、合成一系列氨基甲酸(2-甲氧基-苯基)酯衍生物。所设计的化合物预期具有良好的血脑屏障穿透能力和AChE抑制活性,并且经脑内AChE水解后可以形成邻甲氧基苯酚结构而发挥金属离子螯合作用,同时苯酚片段具有良好的抗氧化作用,在减少脑内Cu, Zn等离子浓度的同时,发挥清除ROS自由基的作用,显示出独特的多靶点治疗AD特性。体外AChE活性测试表明所合成的绝大多数目标分子均显示出良好AChE抑制活性,其中10个化合物的活性优于利伐司替明,化合物6a对AChE的抑制活性最高,IC50为97.4nM,其水解产物9在体外显示出对Fe2+、Cu2+等金属离子具有良好的螯合能力,并且显示出与美拉托宁相近的ABTS+清除能力,证明化合物6a拥有独特的多靶点活性,为后续多靶点AD治疗药物研究打下了扎实的基础。