分子对接是药物发现和设计中一种非常重要的方法，也是国内外前沿研究课题，具有交叉学科的研究特点。它利用计算机模式识别和优化技术，在三维结构数据库中搜索能与特定药物作用靶点在几何和化学上相匹配的分子，实现计算机辅助药物筛选(虚拟筛选)。虚拟筛选节省了大部分化合物合成或购买以及实际生物测试的时间和花费，大大加快了新药研发的过程并降低了成本。分子对接的优劣和效率是虚拟筛选成功与否的关键，本文的主要工作正是围绕这一方向开展。 首先综述了药物设计中分子对接方法的研究现状。在深入研究分子对接理论的基础上，发展了一种基于信息熵的分子对接设计多种群演化模型，该模型除包括传统对接模型的优化目标外，还含有由信息熵组成的目标函数。信息熵用于衡量优化过程中最优解出现在哪一个种群中的不确定性，随着优化过程向最优解的逼近，这种不确定性逐步消除，伴随着最优解的达到熵减为最小值零。文中证明了这一新模型和传统模型的等价性，由于信息熵的介入使遗传演化中蕴含着的进化目的性更为增强。算法将传统遗传操作中的一些选择参数作为变量参与设计，增加了算法的自适应性。除此之外，还以空间收缩尺度作为停机判据，有效地控制了算法的收敛。经典例题的数值测试表明本算法快速有效，药物分子对接实例也验证了所建立的对接模型对药物分子设计的有效性。 对上述模型进行了并行化处理，基于信息熵的分子对接设计多种群演化算法是从模型入手研究的并行算法，与当前基于小分子数据库区域分割类算法不同，本文实现了药物分子对接构象搜索算法的并行化。为开发粗粒度并行算法，以多个规模较小的种群取代传统意义下的规模较大的单一种群，以种群间的杂交尽量避免小种群自身的“近亲繁殖”，既不增大原问题的群体(按单种群遗传)规模，又不降低进化的多样性。多种群容易建立与并行处理器间的映射关系，有利于做到算法的负载平衡。开发的并行程序采用SPMD模式在MPI编程平台上实现，已用于分子对接设计，取得了较高的并行加速比和运行效率。 改变了原DOCK软件的基于片段的对接方式，省去了DOCK软件的一些预处理操作。在优化时用改进的对接算法直接在配体分子的柔性空间内搜索最优构象，较之DOCK中基于单纯形法的多级搜索寻优，既加快了优化速度，又增强了全局寻优能力。将上述分子对接串、并行算法的相应模块集成，发展出一个用于药物分子对接设计的软件。为测试该软件的效能，分别进行了环氧合酶-2(COX-2)抑制剂晶体复合物中配体与其受体和过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂候选分子与其受体的对接设计，均取得了较好的结果。实验证明，集成后的软件提高了对接的速度和精度，已经得到相关药物研究机构的应用。大连理工大学博士学位论文 另外，为了测试本文分子对接软件在药物分子虚拟筛选上的效果，搜索了由DOCK4.0.1所附带的49个小分子和目前已经上市的COX一2抑制剂药物小分子塞来昔布组成的含有50个分子的小分子库，搜索结果表明塞来昔布与COX一2结合的能量得分是所有化合物中得分最好的，而且好于模板与COX一2结合时的能量得分。本文还探索了分子对接在辅助制备新型免疫吸附材料方面的应用，用分子对接预测出的3个有希望的分子中已经有一个经实验室测试具有生物活性，显示出分子对接方法在该领域的应用前景。 本文的工作得到国家重点基础研究发展规划(973)项目(GJ 1 999032805)和国家自然科学基金项目(10272030)的资助。