目前对癌症的治疗主要采用的是手术切除、放疗和化疗。虽然化疗药物(如环磷酰胺、紫杉醇、5-氟尿嘧啶)能杀伤和抑制肿瘤的生长,然而,化疗的同时会引起一些正常组织损伤等副作用,其中最明显的就是脱发。但目前,化疗引起脱发的分子机制还不是很清楚,已有报道,化疗诱导脱发的主要原因是p53依赖的Fas途径,引起毛囊细胞的细胞凋亡。我们利用全基因组测序技术比较注射环磷酰胺(Cyclophosphamide, CYP)后不同时间点小鼠皮肤全基因组水平基因表达的差异结果显示,sonic hedgehog (Shh)及其信号通路相关基因的表达水平从注射CYP后第一天开始就受到明显抑制,而p53及其下游p21和Fas等基因表达量并没有变化。shh信号对毛囊的形态发生和毛发的再生至关重要,我们用羽毛发育系统进行进一步研究,因为shh在羽毛的羽轴中并不表达,而只在羽枝分支处表达,结果发现注射CYP并不会使羽毛脱落,只会使羽支脱落,对注射CYP的小鼠补充外源shh蛋白在一定程度上能缓解化疗后的脱发。而western blot结果分析也发现,与p53有关的周期蛋白化疗前后并没有变化,同时用p53-/-的小鼠也观察到,p53的缺失并没有阻止小鼠的脱发。这些结果充分证明了,shh及其信号通路是化疗引起脱发的关键靶基因。通过BrdU细胞增殖实验发现,化疗诱导的组织损伤是因为shh依赖的细胞增殖被抑制。结合前人的研究结果和全基因组表达谱分析发现,细胞周期调控蛋白N-myc、CDC25可能受到shh的调控。用化疗药处理AGS细胞体外实验证实,shh在受到化疗药处理后很快会下降,下降的shh进一步下调N-myc、CDC25的表达,导致细胞增殖的抑制。我们还发现,其他会导致脱发的化疗药物与CYP的作用机制一致。综上所述,本论文发现了化疗药物作用的靶位点,揭示了化疗引起毛囊组织损伤的的相关分子机制,为肿瘤的治疗和药物的开发提供了新的思路和方向。