论文部分内容阅读
磺丁基醚-β-环糊精(Sulfobutylether-β-Cyclodextrin,SBE-β-CD)是 β-CD 的阴离子化衍生物,相较于β-CD,SBE-β-CD有更大的疏水空腔和亲水表面。除此之外,SBE-β-CD具有水溶性好,毒性小,安全性高等优点,广泛应用于难溶性药物的药物赋形剂,可有效提高难溶性药物的溶解度及其生物活性,为难溶性药物在临床上的应用提供进一步的可能。因此,SBE-β-CD与药物分子相互作用的研究成为化学、医药学等领域的研究热点之一。本课题采用流动注射技术,以鲁米诺(luminol)/SBE-β-CD化学发光体系为基础,依据SBE-β-CD与药物分子相互作用的化学发光法模型,1g[(Io-Is)/Is]= 1gK + nlg[C],探讨SBE-β-CD与四种安眠镇静类药物的相互作用。给出作用参数(结合常数K、化学计量比n)和热力学参数(△H、AS、△G),并采用分子对接的方法对实验结果进行了验证。同时基于luminol/SBE-β-CD体系的化学发光强度与药物浓度的线性关系,建立了测定药物的新方法,并成功应用于测定不同样品(人体血清、尿液、药用胶囊及药片)中药物的含量。本论文内容包括两个部分,如下:第一部分综述第一章绪论引用文献105篇。总结了 SBE-β-CD与小分子尤其药物小分子相互作用的研究现状;介绍了 SBE-β-CD的应用,SBE-β-CD与小分子相互作用的研究方法;重点介绍了luminol/SBE-β-CD化学发光体系;提出本论文研究意义及内容。第二部分Luminol/SBE-β-CD化学发光体系的应用第二章SBE-β-CD与四种安眠镇静类药物的相互作用研究以本实验室构建的SBE-β-CD与药物小分子相互作用的FI-CL模型,计算不同温度下SBE-β-CD与药物分子相互作用参数(K:103～107 L mol-1,n:约为1.0),推测SBE-β-CD与安眠镇静类药物在线生成1:1复合物;另外发现K值规律性变化:MEP<SEC<CZP<PPH,并发现K的变化规律与该类药物的结构及疏水性有关。热力学参数(△H:14.15～142.78 kJmol-1;△S:112.73～662.28 J mol L-1;△G:-42.66～-19.44 kJ mol-1)表明SBE-β-CD与四种安眠镇静类药物相互作用是自发进行的,主要作用力为疏水作用;采用分子对接法(Autodock 4.2)对SBE-β-CD与四种药物的相互作用模型进行了研究,发现该类药物都进入了 SBE-β-CD的大口端,且△G、K的值与实验所得结果基本一致。第三章Luminol/SBE-β-CD体系测定PPH本实验以luminol/SBE-β-CD体系发光强度降低值与PPH浓度定量关系为基础,建立了皮克级水平PPH的FI-CL分析测定法。线性范围为0.03～30.0 ng mL-1,检出限(LOD)为0.01 ngmL-1(3σ)。该方法成功应用于片剂样品和人血清、尿样生物模拟样PPH含量测定,回收率在94.5%～105.6%,RSD值小于2.6%(n = 5)。本研究工作发表在 Bulletin of the Korean Chemical Soceity,2013,Vol.34,No.11,pp 3199-3205(第一作者)。第四章Luminol/SBE-β-CD体系测定CZP本实验以CZP在0.07～50.0 ng mL-1范围内,luminol/SBE-β-CD体系发光强度降低值与CZP浓度的对数值呈线性相关,首次建立了 FI-CL测定CZP的方法。检出限(LOD)为0.02 ngmL-1。该方法成功应用于人血清、尿样生物模拟样CZP含量测定,回收率在92.1%～108.2%,RSD 值小于 2.7%(n = 7)。本研究工作发表在 Instrumentation Science and Technology,2014,Vol.42,No.1,pp 1-13(第一作者)。第五章CRD代谢动力学的研究以CRD猝灭luminol/SBE-β-CD体系化学发光为基础,据此建立了 FI-CL定量分析CRD的方法。将本法用于胶囊中CRD含量的测定(回收率:93.7%～105.8%,RSDs<2.5%,n = 7);连续监测健康志愿者单剂量口服500 mg CRD后尿液药物8 h含量变化(回收率:90.0%～106.8%,RSDs<3.4%,n = 7),获得 CRD 药代动力学参数(ka:0.670± 0.008 h-1、ke:0.744 ±0.005 h-1、t1/2:0.93 ±0.05 h)。