抗失眠药物苏沃雷生的合成工艺研究

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失眠是一种使病人遭受持续、难以入睡或睡眠状态下快速醒来的障碍性疾病。失眠症引起的睡眠不足,通常表现出众多症状,如白天疲劳,工作学习时困倦,记忆力或注意力缺失,焦虑,压抑,易怒,体力不支,缺少行动力等等。当每周都至少有三次失眠症状,并且这种状态持续了三个月以上,便可确诊为持续性或慢性失眠;如果症状持续不到一周时间,可诊断为急性失眠;当症状持续时间在一周到三个月之间,可诊断为亚急性或偶然发生型失眠。从发病频率和持续时间上考量,失眠也可以归类为轻度和严重。失眠导致的各种并发症,已造成严重的公共卫生的负担和社会问题。FDA批准的几类可以用于治疗难以入睡和保持睡眠的药物,大多为处方药,因此不被批准私自使用。这些处方药包括苯二氮?类受体拮抗剂(包括苯二氮卓类和非苯二氮卓类安眠药)、抗抑郁药、抗精神病药,褪黑素和褪黑素受体拮抗剂和苯海拉明等。随着对食欲素与其受体研究的深入,很多利用食欲素及其受体功能而研发的药物目前已经有所成效,而苏沃雷生(Suvorexant),是一种新型的针对食欲素的食欲素受体拮抗剂,为药物治疗失眠提供一个新颖的治疗措施。苏沃雷生是首个由Merck公司开发的,利用食欲素与其两种受体双活性的受体拮抗剂安眠药。本药品通过阻断食欲素的这两种受体来影响大脑中睡眠-觉醒系统,通过该系统所产生的自发影响来达到提高睡眠质量和治疗失眠的目的,并缓解白天嗜眠、缺乏精力、焦虑、抑郁或烦躁以及失眠患者可能存在的注意力、学习及记忆方面的困难。本文在已有文献的基础上,研究了一种先通过Mannich反应后脱胺的安全的工艺合成甲基乙烯基酮这一重要原料,并且采用了更合理低成本的工艺合成三氮唑化合物,降低了合成成本,并优化了部分的合成工艺。使在原来已有的工艺路线上可以更经济的合成物苏沃雷生,将总产率从文献报导的12%提高到21%。
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