目的：家族性淀粉样变性周围神经病是一种常染色体显性遗传病，本病是以各脏器淀粉样沉积为特点。周围神经病、自主神经功能紊乱、玻璃体混浊、心肌病和肾功能衰竭是FAP的主要临床表现。TTR是一种四聚体血清蛋白，每个单体由14，000个碱基组成，主要在肝脏和脑脉络丛组织中产生。FAP家系分布遍布世界各地。到目前为止，已报道的TTR基因碱基突变位点已超过100种，包括没有被病理证实的临床病例在内。其中Val30Met （TTRMet30）在FAP中是最普遍的类型。基因突变位点的不同导致淀粉样纤维沉积部位不同从而表现出不同的临床症状。本研究为国内首例FAP尸体解剖病例，从先证者的临床和剖检资料入手，详细阐述了国人FAP病理学特点，并对其进行了家族遗传学调查；应用聚合酶链反应（PCR）及基因测序等分子生物学方法，在病理研究的基础上进一步分析我国FAP家系TTR基因多态性，以初步探讨国人FAP的遗传特点。材料与方法：本家系五代，共128人，其中17例患者，男性10例，女性7例，现存活2例，均为第IV代成员。剖检病人为先证者，男性，34岁，为家系中第IV代成员。先证者，男性，34岁，为家系中第IV代成员。因乏力、四肢麻木伴呕吐、便秘与腹泻交替7年，不能行走5年于2009年3月16日入我院神经内科。既往有糖皮质激素过敏史。患者父亲罹患此相同症状疾病，患病7年后死亡。患者未婚，兄妹两人，其妹目前除有时腹泻外，无其它不适表现。查体：血压：50/30mmHg，恶液质状态，双眼睑水肿，胸腹部散在皮损，腹软，肝脾未触及，关节无强直。神经系统查体：神清，语音低微，声音嘶哑，可正确回答问话。额纹对称，双瞳孔等大同圆，直径约3.0mm，对光反射灵敏。鼻唇沟对称，伸舌居中，无舌肌萎缩，胸锁乳突肌萎缩，躯干及四肢肌肉萎缩，爪形手，垂腕。双上肢肌力4级，双下肢肌力2级，四肢肌张力明显减低。四肢痛温觉减退，双下肢深感觉消失，四肢腱反射消失，双侧病理反射未引出。辅助检查中肌电图提示上下肢周围神经源性损害表现。口腔粘膜病理活检提示淀粉样变性。患者住院治疗11天后出院，院外一直靠间断输白蛋白、血浆、红细胞等支持治疗，至2009年8月23日在其服兵役的某部队医院临床死亡。提取包括先证者及两名患者在内的30份外周血白细胞DNA，均来自该家系从第二代至第四代的志愿者（年龄均大于18岁），用PCR产物直接测序法对TTR基因的4个外显子进行突变检测。在先证者死亡后3小时内进行尸体解剖。标本分成两部分。一部分以10%甲醛溶液固定后石蜡包埋和切片，片厚5μm，常规苏木精-伊红（HE）和刚果红染色并应用偏振光显微镜进行镜下观察。另一部分以3%戊二醛固定，1%锇酸后固定，常规脱水和EPON812包埋；半薄切片，甲苯胺蓝染色，光镜观察。免疫组化方法应用S-P法，第一抗体为多克隆兔抗人TTR抗体（DAKO，丹麦），染色浓度为1∶200。本研究取得医学伦理学会同意，并由先证者家属签属尸体捐献知情同意书。结果：应用刚果红染色后，我们发现在先证者的周围神经、肌肉、胰腺、睾丸、甲状腺和肝脏中可见大量淀粉样物质沉积。HE和刚果红染色可见坐骨神经的神经间质及血管周围有许多淡染无形物质；甲苯胺蓝染色半薄切片显示有髓神经纤维显著减少，仅见残存的有髓神经纤维。免疫组化应用抗TTR血清证实在神经内膜、神经束膜和神经外膜以及毛细血管壁和结缔组织之间有淀粉样物质沉积。肱二头肌明显萎缩。同样，镜下肱二头肌毛细血管壁及神经纤维内膜间质内可见大量淀粉样物质沉积。在胰腺的外分泌部、血管壁及神经束内可见淀粉样沉积物。胰腺的外分泌部被淀粉样物质分隔成一个个小的孤立腺体群。肝脏的汇管区淀粉样物质沉积比小叶严重得多。上述改变在偏振光显微镜下均呈现苹果绿现象。与上述器官比较，淀粉样物质呈中等量沉积的有胃肠道、肾脏、膀胱、舌肌、肺脏、心脏、血管壁和胆囊。与文献报道有所不同的是，该家系先证者的脾脏改变轻微。刚果红染色仅见小动脉血管壁内有少量淀粉样物质沉积，而且抗TTR抗体反应不明显。在中枢神经系统中，脑实质及脊髓内均无淀粉样物质沉积。基因测序可知，异常TTR为基因点突变所致，突变位置为第二个外显子第30个密码子T由C取代，从而导致TTRVal30Ala突变。对同一位点的等位基因进行测序可知在第二个外显子的第30位点上为正常的氨基酸Val，表明先证者为杂合子。存活的两名患者检测结果与先证者相同，而在其他27名家系成员中未发现任何基因突变。结论：1.通过对FAP家系的临床病例研究我们得出了以下结论：该家系发病年龄在21~53岁之间。所有患者均以胃肠道自主神经功能障碍表现为首发症状，表现为严重的四肢感觉运动障碍、消瘦和直立性低血压而无玻璃体混浊。本家系为常染色体显性遗传，先证者主要生活地域为中国东北地区，无特殊饮食及卫生习惯。根据本家系发病特点，我们可推断，对于以消化系统症状为首发表现的患者，如果早期有针对性的对消化系统进行保护性治疗有可能延缓神经系统症状的发展。2.通过对FAP家系的先证者尸检病理研究我们得出了以下结论：病理所见呈粉红色团块状聚集或散在分布的淀粉样沉积物几乎存在于所有组织中，而各组织器官的病理改变程度却不尽相同，从而体现了该家系特有的病理学特点。①周围神经及肌肉组织中淀粉样物质沉积最显著；②胰腺、睾丸、甲状腺、肝脏等脏器中可见大量淀粉样物质沉积；胃肠道、肾脏、膀胱、舌肌、肺脏、心脏、血管壁和胆囊可见中等量淀粉样物质沉积；③脾脏病理改变轻微，仅见小动脉血管壁内有少量淀粉样物质沉积，而且抗TTR抗体反应不明显；④中枢神经系统未见明显病理改变。3.通过对FAP家系的基因多态性研究得出以下结论：我们明确了先证者和其他2名存活患者均为TTR Val30Ala突变的杂合携带者，在其他27名家系成员中未发现任何基因突变。