全氟辛烷磺酸(perfluorooctane sulfonate, PFOS)是一种新型持续性有机污染物(POPs),是全氟有机物(PFCs)中的代表性化合物之一。由于其具有疏水疏油性、良好的化学和热稳定性而被广泛应用于诸多工业和民用产品中。随着该物质的不断研究和使用,人们逐渐意识到该化合物给人类的生产生活带来了一定好处的同时也给环境带来了很大潜在危害。目前为止,环境研究者发现这类化合物已在全球范围内的各类环境介质、生物体及人类体内被检出。鉴于PFOS对人类、生物体及整个环境生态系统的潜在威胁,2009年PFOS被正式列入《斯德哥尔摩公约》的POPs黑名单。本研究以妊娠期和哺乳期PFOS暴露的SD大鼠为模型,研究了PFOS暴露下对大鼠肝脏miRNAs表达的影响,同时分析了差异性表达的miRNA的潜在靶基因及其对生物路径、生物功能、生物过程的影响。据此,本文提出PFOS能够通过诱导相关miRNA的表达来影响肝脏组织的早期发育过程,为PFOS早期发育毒性机制及生物标志物的研究提供了一定的理论依据。本研究结论如下：(1)胚胎期和哺乳早期PFOS暴露对大鼠肝脏毒性的miRNA表达量的影响。利用芯片技术对胚胎期和哺乳早期大鼠幼仔肝脏组织miRNA表达量检测分析后发现,目前已知的387个大鼠成熟miRNAs中201个在大鼠肝脏组织中被检测到。Kernal密度曲线显示,出生1(PND1)或7(PND7)天PFOS暴露显著地影响了miRNA的密度表达分布,表明出生后1-7天的大鼠肝脏组织中miRNA表达对PFOS发育期暴露比较敏感。与各对照组比较,PND1和PND7分别有46、9个miRNAs发生了显著性改变,其中显著下调的miRNA分别为11、1个,而显著上调的分别为35、8个。：miR-125a-3p、miR-23a*、miR-25及miR-494同时在PND1呈现下调性变化,而在PND7呈现上调性变化。PND1和PND7分别有41、5个miRNAs发生时间特异性表达。此外,将PND1和PND7同时显著变化的4个miRNAs(miR-125a-3p、miR-23a*、miR-25、miR-494)进行生物信息学分析后发现,共同作用的潜在生物过程(BP)包括神经递质传递、神经信号传递、突触小泡转运、蛋白运输、内源性刺激应答等；潜在的分子功能(MF)包括阳离子跨膜转运活性、通道活性、蛋白二聚化活性、溶质-阳离子协同载体活性、骨架蛋白靶点、蛋白激酶靶点等；潜在的生物路径(PW)包括致癌途径、神经受体配体信号通路、Ca2+信号通路以及长时程增强效应等,这些结论提示PFOS能够通过这四个miRNAs潜在的影响神经系统发育、免疫系统发育、糖脂代谢及致癌等生命过程。以上结果提示胚胎期和哺乳早期PFOS暴露能够引起大鼠幼仔肝脏miRNA表达谱的变化,并且对于相关的BP、MF、PW有影响。(2)胚胎期和哺乳早期PFOS暴露对大鼠肝脏脂肪酸代谢的影响。将PND1和PND7显著变化miRNA表达谱比较分析,发现：胚胎期PFOS对大鼠肝脏的发育毒性强于哺乳早期；大鼠幼仔肝脏早期发育中,PFOS对糖脂代谢及细胞凋亡过程具有毒性效应；胚胎期和哺乳早期,低剂量PFOS暴露,β和ω氧化代谢方式参与了肝脏脂肪酸代谢过程；脂酰CoA合成酶、脂酰CoA脱氢酶及烯酰CoA水合酶等脂肪酸代谢相关过程的关键酶,是PFOS暴露下效应miRNA潜在的靶分子。以上结果提示PFOS具有多种肝脏早期发育毒性,低剂量下PFOS暴露,效应miRNA能够调节肝脏脂肪酸代谢相关靶基因的表达,进而调控脂肪酸代谢过程。另外,考虑到体内、体外实验及不同剂量间的毒性差异,3.2mg/kg剂量下脂肪酸代谢过程中关键性酶的实际表达量需要进一步实验来确认。本研究结果提示：PFOS发育早期暴露能够引起大鼠幼仔肝脏miRNAs表达谱的变化,显著性表达的miRNAs能够潜在的影响神经系统发育、免疫系统发育、糖脂代谢及致癌等生命过程。据此,本研究提出PFOS能够通过诱导相关miRNA的表达来调控相应的毒性过程。PFOS既能够通过改变细胞膜的通透性直接进入细胞膜或者核膜,直接诱导脂肪酸代谢相关的mRNA的表达,又能够与mRNA上游的miRNA转录调控因子相结合形成启动子或者阻遏子,从而影响相关miRNA的表达,调控脂肪酸代谢等过程相关mRNA的表达。以上结果为PFOS早期发育毒性机制的进一步研究提供了一定的理论依据,同时对健康安全风险评价具有重要意义。