细菌脂肪酸合成过程(FAS-Ⅱ)可为其提供磷脂、脂蛋白等必需的细胞膜组分,其中,烯酯酰-ACP还原酶(ENR)可以催化FAS-Ⅱ型脂肪酸合成途径中循环延伸反应的最后一步,即对烯酰基中间体C=C双键的还原。同时,该酶也是是整个脂肪酸合成通路中的限速酶,并且它也已被确认为抗菌药物的一个作用靶点。由于致病微生物中的脂肪酸生物合成对细菌活力至关重要,因此细菌脂肪酸合成途径中的酶作为药物靶点近几年引起了药物研发工作者的广泛关注。本研究以具有显著抑菌活性的FabI抑制剂AFN-1252为模板,通过Discovery Studio 4.0软件中的C-DOCKER分子对接模块,考察了设计的杂环取代与靶点蛋白FabI相互作用,通过4步化学反应合成了 28种杂环丙烯酰胺类化合物,通过波谱手段确证了其化学结构;采用二倍稀释法考察了目标产物对部分革兰氏阳性菌和革兰氏阳性菌的抑菌活性。主要结果如下:1.使用Discovery Studio 4.0软件对PDB代码为4FS3的蛋白晶体进行简单处理,并以AFN-1252小分子配体作为阳性对照,将设计好的化合物进行分子对接,分析得到的对接结果并计算其RMSD值。结果显示设计的化合物与FabI靶点的相互作用类型与AFN-1252相似,但作用强度较弱,提示设计的化合物具有潜在的抑菌活性。2.通过醛胺缩合反应、还原反应、Heck反应、水解反应及酰胺反应,以丙烯酸叔丁酯、5-溴-7-氮杂吲哚和3-氟苯甲醛等原料合成了 30个中间体,28个杂环丙烯酰胺类化合物,并采用1H-NMR、13C-NMR及高分辨质谱对其进行了结构鉴定,其中28种化合物均未见报道。3.采用二倍稀释法测定了 28种目标化合物对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、沙门氏菌、枯草芽孢杆菌、白色念珠菌和铜绿假单胞菌的体外抑菌活性。结果显示:化合物对金黄色葡萄球菌、沙门氏菌、枯草芽孢杆菌和白色念珠菌等病原菌表现出了不同的抑制活性。其中,化合物A13对枯草芽孢杆菌的抑制活性最高,其MIC和MBC值分别为4μg/mL和16μg/mL。化合物A18对金黄色葡萄球菌、白色念珠菌和枯草芽孢杆菌都有抑菌活性。