【摘 要】
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肿瘤的早期诊断对患者的有效治疗及预后具有重要意义,单一模式的影像学检测可能会顾此失彼,而多模式影像有望实现各模式之间的优势互补,提高肿瘤诊断的精确性。其中,多模式影像探针的构建是实现多模式精准成像的关键。超小铁氧体磁性纳米颗粒由于其独特的磁学性质、尺寸和组分可调、T1弛豫增强、易修饰功能性分子等优点,已成为多模态影像融合技术的重要平台材料。本论文以超小锰铁氧体纳米颗粒为基础,通过表面修饰放射性同位
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肿瘤的早期诊断对患者的有效治疗及预后具有重要意义,单一模式的影像学检测可能会顾此失彼,而多模式影像有望实现各模式之间的优势互补,提高肿瘤诊断的精确性。其中,多模式影像探针的构建是实现多模式精准成像的关键。超小铁氧体磁性纳米颗粒由于其独特的磁学性质、尺寸和组分可调、T1弛豫增强、易修饰功能性分子等优点,已成为多模态影像融合技术的重要平台材料。本论文以超小锰铁氧体纳米颗粒为基础,通过表面修饰放射性同位素68Ga,构建正电子发射型计算机断层成像（PET）及磁共振成像（MRI）融合的双模式探针,并对其体外MRI性能、68Ga修饰后的放射化学产率及稳定性、活体PET/MR双模态肿瘤造影能力、药代动力学及安全性等方面展开了系统性的研究;此外,还构建了更高T1弛豫效能的超小镁掺杂铁氧体纳米颗粒,为开发更好的多模式影响探针奠定基础,具体的研究内容及主要成果如下:（1）主动靶向型双模态影像探针68Ga-NOTA-UMFNPs-Glu的构建及表征:采用动态同步热分解制备超小锰铁氧体磁性纳米颗粒UMFNPs,通过前列腺癌靶向分子谷氨酸尿素类似物（Glu-urea-Lys,Glu）和大环螯合剂NOTA偶联在颗粒表面,构建了主动靶向型纳米标记前体NOTA-UMFNPs-Glu,表征结果显示UMFNPs粒径约为3.1nm,饱和磁化强度值为22.2 emu/g,水合粒径为13.4 nm。通过螯合放射性68Ga,制备了双模态影像探针68Ga-NOTA-UMFNPs-Glu。其r1弛豫率为8.18 m M-1s-1,放化产率为97%,在PBS溶液放置4小时后,放化产率仍在90%以上,显示出良好的体外稳定性。（2）双模式影像探针的靶向效率、小鼠体内药代动力学、安全性及双模式造影性能评估:该主动靶向型探针可被LNCa P细胞有效吞噬,表现出良好的前列腺癌细胞靶向作用,在探针100μg/m L的浓度下细胞活性仍保持在80%以上。体内实验结果表明,该探针对的血液半衰期是41.7分钟,主要分布于肝脏,且对小鼠的主要脏器无明显损伤。活体前列腺癌的PET/MR双模态造影结果显示68Ga-NOTA-UMFNPs-Glu纳米探针在肿瘤放射性摄取率可达1.8%ID/g,同时,MRI的T1信号提高了22.8%,表明68Ga-NOTA-UMFNPs-Glu纳米探针能有效富集在前列腺肿瘤部位,提高肿瘤组织与正常组织的对比度,有望作为一种新型PET/MRI双模态影像探针应用于临床前列腺癌的精确诊断。（3）更高T1弛豫效能的超小镁铁氧体纳米颗粒的构建:采用镁元素掺杂超小铁氧体纳米颗粒,结果表明随着镁含量的升高（0.025,0.05,0.1,0.2,0.5 mol）,其r1值呈现先增加后减小的变化,当x=0.05时,r1弛豫率达到最高为12.8 m M-1s-1,该趋势与其饱和磁化强度值（Ms）变化基本一致,这可能是由于Ms值的提高增加了外球模型对T1弛豫过程的影响,使得其T1造影性能有一个明显的提高。（4）小鼠体内药代动力学、安全性及磁共振成像对比性能评估:以体外T1弛豫效能最高的超小镁掺杂铁氧体纳米颗粒(Mg0.05-γFe2O3)为模型系统进行研究,结果显示其血液半衰期是1.57小时,2天后肾脏的清除速率达到24.71%,7天后肝脏的清除速率达到74.69%,且该探针对肝、肾功能以及其他主要脏器没有影响,显示出良好的血液、组织相容性。小鼠磁共振成像结果显示,基于超小镁掺杂铁氧体纳米颗粒对比剂可有效增强肿瘤部位T1信号,显著提高肿瘤与周围正常组织的对比度。
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