组织蛋白酶D(Cathepsin D,Cath D)在肿瘤细胞中高度表达,与肿瘤细胞的增殖、凋亡、衰老密切相关。CathD抑制剂被认为是开发新型抗癌药物的有效途径。本课题前期完成了具有Cath D抑制活性的天然产物Tasiamide B的全合成并设计合成了类似物TB-13,该类似物结合了Tasiamide B和含间苯二甲酸部分的磺酰胺特征,不仅显示出对BACE1的高效的抑制性,而且提高了Cath D对Cath E(6.2倍)和BACE1(9.8倍)的选择性。为了更好的阐明其中的构效关系,本文分别采用“1+2+4”策略、“2+1+1”策略、“1+3”策略、“1+1+4”策略及“2+1+4”策略合成了四个系列共8个化合物,其中包括B系列2个、C系列4个及D系列2个。本论文参照Tasiamide的结构特点:含有多个聚酯结构,N-甲基化D-构型苯丙氨酸及活性必需的statin残基设计合成出苗头化合物XH-A1。从氨基酸单元出发,经过4步反应,高收率、高立体选择性地得到了带有保护基的(3S,4S)-4-氨基-3-羟基-5-苯基酸(Ahppa),并采用逐步延伸法制备了二肽片段block1和三肽片段block2,以12.4%的总收率得到目标化合物。使用商品化的氨基酸原料,在缩合剂EDC/HATU及辅助缩合剂HOAt存在的条件下经液相合成法分别制备了所需片段,再将相应片段进行连接,得到目标化合物。我们选择了Leu-Ahppa及Gln-Val间的酰胺键作为缩合位点,主要是为了减少酰胺残基反应可能的副反应;另外,此片段的空间位阻相对较小,便于下一步的连接。在合成过程中,以TB-13成熟的合成路线为基础,通过对N端和C端的改造,采用依次延伸肽链的策略,得到新的衍生物。通过对化合物进行Cath D抑制活性和细胞活性的测定发现,B系列化合物的IC50分别为665.05 nM和408.35nM;有活性的C系列化合物的IC50分别为15.01 nM和353 nM;D系列化合物的基本无活性。值得注意的是,化合物XH-C2对Cath D显示出极高的选择性,比Cath E高576倍,比BACE1高554倍,这可能是设计高效和选择性Cath D抑制剂的有价值的模板。此外,化合物XH-C2对HeLa细胞系具有中等活性,IC50为41.8μM。本论文设计、合成和评价了八种Tasiamide B衍生物作为Cath D抑制剂,在保留核心Ahppa单位的前提下,B系列化合物逐步缩减N-端的氨基酸残基,但是活性一般;D系列化合物在N末端引入间苯二酸片段并将改造,活性不佳,C系列化合物在N末端引入间苯二酸片段,而在C末端分别用异丁基胺、环丙基胺和3-甲氧基苄基胺代替。生物活性表明所有这三种新获得的化合物对Cath D有中等至良好的抑制作用。其中,化合物XH-C2对Cath D(IC50=15nM)表现出较高活性,对Cath E(576倍)和BACE1(554倍)表现出令人满意的选择性,为选择性Cath D抑制剂的开发提供了新的和良好的模板。