目的:继发性神经炎症反应是导致脊髓损伤（spinal cord injury,SCI）加重的重要原因。脊髓损伤后的神经元损伤与神经炎症密切相关。NLRP3炎症小体主要由中枢神经系统的免疫细胞小胶质细胞释放,是神经炎症的主要贡献者。内质网应激（Endoplasmic reticulum stress,ERS）在脊髓损伤诱导的神经炎症中起重要作用。NLRP3炎症小体和内质网应激在神经炎症级联反应中发挥重要作用。尿石素A（Urolithin A,UA）是由富含鞣花单宁和鞣花酸的石榴和坚果经肠道微生物代谢而产生的一种天然多酚化合物。最近在体内及体外研究中发现,尿石素A具有显著的抗炎及神经保护作用,但是很少有文献报道其在脊髓损伤中的作用。本研究的主要目的是:1)利用BV-2小胶质细胞建立神经炎症模型,在体外环境中探讨尿石素A对神经炎症和ERS通路的影响;2)利用BV-2小胶质细胞建立NLRP3炎症小体模型,进一步探讨尿石素A对NLRP3炎症小体通路的影响及作用机制;3)运用改良Allen’s法建立大鼠脊髓损伤模型,探讨尿石素A在体内实验能否减轻大鼠脊髓损伤,以及相关作用机制。方法:1)采用细胞增殖和细胞毒性检测试剂盒（cell counting kit-8,CCK-8）检测不同浓度的尿石素A和脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）对BV2细胞活性的影响,确定对BV2细胞安全及最佳的浓度,以用于后续研究。实验分为五个组:对照组,模型组,低、中、高剂量尿石素A组。利用1μg/ml LPS处理BV-2细胞来制备炎症损伤模型。使用ELISA试剂盒测量各组上清液中IL-1β和IL-18含量。同时使用一氧化氮检测试剂盒测定各组上清液中NO的释放量。使用透射电镜观察BV-2细胞内内质网的形态。使用蛋白免疫印迹（Western blot,WB）测定五组细胞中内质网相关蛋白（GRP78,PERK,p-PERK,ATF-6,EIF-2α,p-EIF-2α,CHOP,ATF-4）和i NOS蛋白表达水平。2)使用1μg/ml LPS诱导BV2小胶质细胞,构建NLRP3炎症小体激活模型。分组同上。利用线粒体膜电位检测试剂盒（JC-1）来检测线粒体膜电位的变化,共聚焦显微镜观察并采集图片。通过电子透射显微镜观察细胞线粒体的形态改变。对各组细胞蛋白提取物进行WB检测,测定NF-κB（p-NF-κB、NF-κB、p-IκBα、IκBα）和NLRP3炎症小体相关蛋白（NLRP3、ASC、Caspase-1、IL-1β、IL-18）表达水平。3)将健康雄性SD大鼠随机分为假手术组（Sham）、脊髓损伤组（SCI）、低剂量尿石素A（SCI+L-UA）、高剂量尿石素A（SCI+H-UA）。制备大鼠脊髓损伤模型通过改良的Allen’s重物坠落法。采用Basso-Beanie-Bresnahan（BBB）评分和斜板试验对大鼠后肢运动功能进行评估。借用HE染色观察脊髓的形态学和组织学变化。采用Nissl染色观察细胞核,评估神经元存活情况。使用LFB染色对脊髓髓鞘进行染色,评估脊髓脱髓鞘情况。测定术后第三天脊髓组织含水量。采用WB技术检测内质网应激相关蛋白、NLRP3炎症小体相关蛋白、NF-κB相关蛋白、i NOS和Iba-1蛋白水平的变化。通过电子透射显微镜观察脊髓组织小胶质细胞内内质网和线粒体的形态改变。结果:1)CCK-8结果显示,尿石素A浓度≤40μM对BV-2细胞无明显毒性作用（P＞0.05）,选择浓度为2.5、5和10μM的尿石素A用于后续实验。ELISA结果显示,LPS处理BV-2细胞后,IL-1β和IL-18的表达水平较对照组显著升高,而尿石素A的应用能够减少IL-1β和IL-18的表达（P＜0.01）。WB结果显示:内质网应激相关蛋白和i NOS蛋白表达量在LPS刺激后的BV-2细胞中明显增高（P＜0.01）,不同浓度的尿石素A均能降低这些蛋白的表达（P＜0.01）,而且存在剂量-效应关系。NO浓度测定结果表明,在模型组中NO释放量显著增加,尿石素A抑制NO的释放。透射电镜结果显示:在LPS诱导的BV-2细胞中可以观察到内质网明显肿胀、扩张,在粗面内质网中可以观察到核糖体脱落,而尿石素A能够明显减轻内质网损伤。2)根据WB结果发现:在模型组中,NF-κB和NLRP3炎症小体相关蛋白的表达量升高（P＜0.01）,而尿石素A治疗可以降低这些蛋白的表达（P＜0.01）。通过对线粒体的研究结果表明:在模型组中可以观察到线粒体膜电位明显降低（P＜0.01）,电镜下观察到线粒体膜破裂溶解,线粒体嵴融合不清,甚至消失形成空泡,而尿石素A可以明显改善LPS处理后细胞的线粒体膜电位及线粒体形态。3)BBB运动学评分结果显示,术后第7天,SCI+H-UA组的BBB评分优于SCI组（P＜0.05）,从术后第14天开始,SCI+L-UA组和SCI+H-UA组的BBB评分高于SCI组。斜板实验结果显示,术后第3天,SCI+H-UA组的斜坡角度大于SCI组（P＜0.05）,从术后第7天开始,SCI+L-UA组和SCI+H-UA组的斜坡角度明显优于SCI组（P＜0.01）。此外,尿石素A的应用能显著改善脊髓组织水肿（P＜0.05）,增加存活神经元细胞数目并减轻脊髓脱髓鞘。WB结果显示:内质网应激相关蛋白、p-NF-κB、p-IκBα和NLRP3炎症小体相关蛋白在脊髓损伤组表达水平显著升高（P＜0.01）,尿石素A治疗可以降低上述蛋白的表达（P＜0.01）。透射电镜结果显示:在脊髓组织小胶质细胞中观察到,内质网肿胀及脱颗粒,线粒体膜溶解、肿胀,线粒体嵴消失甚至空泡化,尿石素A减轻线粒体和内质网损伤。结论:1)尿石素A不仅能够抑制BV-2细胞向M1型细胞活化,而且能抑制ERS信号通路,减轻LPS诱导的BV-2细胞炎症反应;2)尿石素A能够减轻线粒体损伤,抑制NF-κB信号通路,从而抑制BV-2细胞中NLRP3炎症小体的激活;3)尿石素A能够通过调控ERS/NLRP3信号通路抑制NLRP3炎症小体的激活,减轻脊髓损伤后的神经炎症反应。此外,尿石素A还能够改善脊髓水肿、抑制小胶质细胞的活化,减轻内质网和线粒体损伤,从而改善脊髓损伤后的神经运动功能。