论文部分内容阅读
本课题选择脑得生片（收载于中国药典2005版一部572页）为模型药物。利用血药浓度法阐明脑得生片不同有效成分与脑得生片的药动学参数差异;并利用ADME/Tox技术平台阐明脑得生片有效成分、有效组分吸收动力学及相互作用。最终从多层次阐明脑得生片的药动学特征,为中药复方配伍的合理性及中药复方制剂研究和优化给药方案提供科学依据。本论文主要研究内容及结论如下:1、利用HPLC法对脑得生片及药材提取物中的葛根素及阿魏酸含量进行了测定,为方中主要有效成分的药代动力学实验研究的给药剂量提供依据。实验测得脑得生片中含有葛根素52.671mg/g,含阿魏酸0.85mg/g。葛根提取物中含有葛根素122.675mg/g,川芎提取物中阿魏酸的含量为8.260mg/g。2、研究了葛根及复方脑得生片中葛根素在大鼠体内的药代动力学（1）建立了大鼠血浆中葛根素含量的高效液相色谱分析方法。采用甲醇沉降蛋白后直接进样分析,流动相为甲醇—0.5%醋酸水（30:70）,检测波长为250nm。线性关系范围为10～1000μg/L,相关系数R=0.9993。高,中,低浓度样品回收率分别为89.90%,94.00%,95.39%。此方法准确可靠、方便快捷、灵敏度高、专属性强,满足了本文中的分析要求。（2）研究了葛根提取物及脑得生片中的葛根素在大鼠体内的药动学特征。大鼠分别灌胃给予葛根提取物和脑得生片后,葛根素的药动学特征显示,其药.时曲线均符合二房室模型。灌胃脑得生片后葛根素的最大吸收浓度(Cmax)为葛根提取物的2.01倍,曲线下面积(AUC0→∞)为3.20倍,清除率（CL）为0.63倍。结果表明,复方中的其他配伍中药对葛根素的吸收有较大的影响,可明显增加葛根素在大鼠体内的吸收,提高葛根素的生物利用度。3、研究了阿魏酸单体、川芎提取物及复方脑得生片中阿魏酸在大鼠体内的药代动力学（1）建立了大鼠血浆中阿魏酸含量的高效液相色谱分析方法。采用甲醇沉降蛋白后直接进样分析,流动相为甲醇—0.5%醋酸水（25:75）,检测波长为320nm。线性关系范围为0.05～1μg/mL,相关系数R=0.9994。高,中,低浓度样品回收率分别为102.50%,95.32%,97.20%。此方法准确可靠、方便快捷、灵敏度高、专属性强,满足了本文中的分析要求。（2）研究了阿魏酸单体,川芎提取物及脑得生片中阿魏酸在大鼠体内的药动学特征。阿魏酸单体,川芎提取物及脑得生片中阿魏酸在大鼠体内的药动过程均符合二房室模型。其中阿魏酸组的AUC0→∞和Cmax明显高于川芎提取物组,AUC0→∞和Cmax值分别是川芎提取物组的1.43倍和3.21倍。而脑得生片组的AUC0→∞和Cmax值明显高于川芎提取物组,AUC0→∞和Cmax分别是川芎提取物组的1.31倍和2.48倍。结果表明,川芎药材中的其他成分会影响阿魏酸的口服吸收,而通过复方配伍后可促进川芎中阿魏酸的口服吸收,提高阿魏酸的生物利用度。4、建立了大鼠在体灌流模型,首次对复方脑得生片中主成分葛根素的肠吸收动力学进行了研究（1）考察了葛根素在37℃肠灌流液中的稳定性,结果表明葛根素24h内稳定,其RSD值为4.51%。（2）应用了大鼠肠灌流模型分别研究了葛根提取物及复方脑得生片中葛根素的肠吸收特征。结果表明葛根提取物中葛根素的吸收主要集中于十二指肠和回肠,并且整个肠段的吸收率均较低。而通过配伍之后,各肠段对葛根素的吸收均有所提高。5、建立了大鼠在体灌流模型,首次对复方脑得生片中主成分阿魏酸的肠吸收动力学进行了研究（1）考察了阿魏酸在37℃肠灌流液中的稳定性,结果表明阿魏酸24h内稳定,其RSD值为4.40%。（2）应用了大鼠肠灌流模型分别研究了阿魏酸单体、川芎提取物及脑得生片中阿魏酸的肠吸收特征。结果表明阿魏酸单体,川芎提取物及脑得生片中的阿魏酸在大鼠各肠道的吸收率未见显著性差异,并且阿魏酸在肠道内无特定的吸收部位。