【摘 要】
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阿霉素(Doxorubicin,DOX)临床广泛应用的蒽醌类高效广谱抗癌抗生素,但具有很强的心脏毒性,可能会导致左心室收缩功能障碍和慢性扩张性心脏衰竭(Chronic heartfailure,CHF)甚
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阿霉素(Doxorubicin,DOX)临床广泛应用的蒽醌类高效广谱抗癌抗生素,但具有很强的心脏毒性,可能会导致左心室收缩功能障碍和慢性扩张性心脏衰竭(Chronic heartfailure,CHF)甚至死亡,极大地限制了阿霉素的临床应用,然而阿霉素诱导的心脏毒性是因为其诱导的氧化应激损伤造成的。红景天苷(Salidroside,SLD)作为一种从高山植物红景天中提取出的一种抗氧化的天然药物。之前的研究报导表明,红景天苷在心肌缺血/再灌注损伤、缺氧损伤和双氧水诱导的氧化损伤中起到保护作用,具有很强的抗氧化、抗凋亡作用。红景天苷对阿霉素诱导的心肌细胞氧化应激损伤的保护作用尚未阐明。SIRT1(Sirtuin 1)作为人体内源性的去乙酰化酶,可以通过对转录因子的去乙酰化作用调控目的蛋白的表达水平。之前的研究表明,SIRT1在心肌缺血/再灌注损伤和心肌肥大损伤中起到重要的保护作用,SIRT1通过调控转录因子p53、FoxO家族、MEFs等的去乙酰化作用,起到抗氧化、抗凋亡作用。SIRT1对阿霉素心脏损伤的保护作用及分子机制尚未阐明。本实验通过建立阿霉素体外和体内模型,外源给予红景天苷干预,研究红景天苷对阿霉素心脏损伤的保护作用;或者敲除SIRT1后,研究SIRT1对阿霉素心脏损伤的保护作用。得出以下结论:1.红景天苷改善阿霉素损伤的小鼠存活率、体重、心功能、心肌细胞萎缩、心肌细胞纤维化、心肌细胞凋亡和氧化应激水平;2.红景天苷改善阿霉素损伤的H9c2细胞的存活率、细胞凋亡、细胞坏死和氧化应激水平;3.红景天苷通过上调catalase和Mn-SOD降低阿霉素诱导的氧化应激的分子机制;4.红景天苷通过上调Bcl2/Bax比率降低阿霉素诱导的细胞凋亡的分子机制;5.SIRT1敲除增强阿霉素损伤的小鼠心功能、心肌细胞纤维化、心肌细胞凋亡和氧化应激水平;6.SIRT1敲除增强阿霉素损伤的原代心肌细胞存活率、细胞凋亡、细胞坏死和氧化应激水平7.SIRT1敲除对阿霉素损伤的AMPK-Fox03a、Fox03a乙酰化和Fox03a-p53复合物信号通路的影响8.SIRT1敲除降低阿霉素损伤的catalase和Mn-SOD的分子机制
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