目的:IL-4主要由辅助性T细胞亚群2（Th2）和2型极化巨噬细胞等释放,其IL-4 Ⅰ型受体（receptor）由IL-4Rα和共用的γ链组成,Ⅱ型受体由IL-13Rα和γ链组成,后者还结合Th2型细胞因子IL-13。除T、B淋巴细胞和单核巨噬细胞等免疫细胞表IL-4受体外,多种肿瘤细胞也表达IL-4受体,部分肿瘤细胞甚至分泌IL-4等因子。根据雌激素受体（ER）的表达情况,将乳腺癌分为ER+型和ER—型。肿瘤微环境（TME）中的细胞因子和激素均可影响肿瘤细胞的生物学行为。本研究旨在探索肿瘤微环境中Th2样细胞因子IL-4与雌激素联合促进乳腺癌细胞增殖的分子机制。方法:体外培养4T1细胞（ER和IL-4受体均为阳性的小鼠乳腺癌细胞）,采用IL-4和雌激素处理细胞,检测其对乳腺癌细胞增殖的影响并分析蛋白激酶Erk、p70S6K1和相关信号转导通路的变化,检测IL-4对雌激素受体和癌睾丸抗原TSP50表达的影响,并分析转录因子STAT-6的变化。采用IL-4诱导小鼠巨噬细胞RAW264.7,诱导其M2极化,分析上清液中TGF-β1含量;收集诱导后RAW264.7细胞培养液上清液,诱导4T1细胞,分析细胞增殖和细胞表型变化。采用IL-4和雌激素联合诱导细胞,检测上清液中TGF-β1的含量变化,收集细胞培养上清液,分析其对4T1细胞增殖和EMT的影响。结果:IL-4以浓度依赖方式促进4T1细胞增殖,IL-4诱导后4T1细胞内蛋白激酶Erk1和p70S6K1的磷酸化增加,Erk抑制剂可降低IL-4对Erk1和p70S6K1的相关活化位点磷酸化的上调作用。雌激素以浓度依赖方式促进4T1细胞增殖,与IL-4或雌激素单独作用比,两者联合后促细胞增殖效应进一步增强。与对照组比较,IL-4或雌激素促进Erk1、p70S6K1以及下游分子S6蛋白的磷酸化增强,而两者联合处理组上述分子磷酸化强于单独诱导组。分析对照组、IL-4组、雌激素组和联合处理组IL-4受体、ER、TSP50以及相关转录因子STAT-6变化。IL-4和雌激素促进IL-4Ra、ERα受体和TSP50表达增强,增加了 STAT-6磷酸化,而联合组处理后三种分子表达和STAT-6磷酸化较单独诱导组增强。IL-4以浓度依赖的方式诱导巨噬细胞发生M2极化,可上调RAW264.7分泌细胞因子TGF-β1。用M2极化的巨噬细胞上清诱导4T1细胞,可促进4T1细胞增殖,波形蛋白表达增加,E钙粘蛋白略减少,基质金属蛋白酶MMP-2、MMP-9、增殖细胞核抗原（PCNA）和TSP50表达增加。与IL-4或雌激素单独作用比,联合诱导组可促进巨噬细胞分泌较多的TGF-β1,联合诱导后细胞的培养液上清促进乳腺癌细胞增殖的效应也强于单独诱导组。结论:IL-4和雌激素协调促进ER 阳性乳腺癌的增殖,其机制涉及方面如下:两者联合促进乳腺癌细胞膜IL-4受体、ER受体表达增加,增强细胞内Erk1、p70S6K1激酶的激活及下游分子S6蛋白的磷酸化,增强癌睾丸抗原TSP50的表达,IL-4诱导巨噬细胞M2极化,M2极化的细胞上清液经旁分泌效应促进乳腺癌细胞增殖和EMT。