【摘 要】
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【研究背景】肾细胞癌约占成人恶性肿瘤的3%,发病率居泌尿生殖系恶性肿瘤的第三位,而肾透明细胞癌(cc RCC)是肾癌最常见的病理类型,约占肾癌的75-80%。早期症状不明显,多无明显体征,故常导致病情延误、进展。大约70%的肾癌在初次诊断时即是局部或局部晚期的,可通过手术治疗。而转移性肾癌对传统的放化疗药物均不敏感,预后很差。氧化应激是指人体内氧化与抗氧化作用失衡的一种状态,其会增加蛋白酶的分泌,
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【研究背景】肾细胞癌约占成人恶性肿瘤的3%,发病率居泌尿生殖系恶性肿瘤的第三位,而肾透明细胞癌(cc RCC)是肾癌最常见的病理类型,约占肾癌的75-80%。早期症状不明显,多无明显体征,故常导致病情延误、进展。大约70%的肾癌在初次诊断时即是局部或局部晚期的,可通过手术治疗。而转移性肾癌对传统的放化疗药物均不敏感,预后很差。氧化应激是指人体内氧化与抗氧化作用失衡的一种状态,其会增加蛋白酶的分泌,导致中性粒细胞浸润,在此过程中产生的氧化中间产物活性氧(reactive oxygen species,ROS)在肿瘤的发生和发展中起着关键作用。目前越来越多的证据表明,氧化应激相关基因可作为预测恶性肿瘤进展和患者预后的生物标志物。然而,氧化应激相关基因与肾透明细胞癌之间的关系尚不明确。【研究目的】探究氧化应激相关基因在肾透明细胞癌中的潜在预后价值,构建一个基于氧化应激基因的预后模型。【方法】从癌症基因组图谱(The cancer genome atlas,TCGA)数据库中下载肾透明细胞癌患者转录组数据及临床信息,通过Lasso cox回归分析筛选出与氧化应激相关的预后差异表达基因,采用风险评分构建肾透明细胞癌预后预测模型,ROC曲线评价模型预测性能。对不同风险组进行基因集富集分析(Gene Set Enrichment Analysis,GSEA)、免疫细胞浸润组成分析,评估风险评分与免疫治疗的相关性。为肾透明细胞癌患者的预后预测提供理论支持和以及揭示潜在的治疗靶点。【结果】从402个与氧化应激相关的基因中,最终筛选出10个基因(AGER、CRP、EDN1、EME2、HP、IFNG、MMP9、NR3C2、PPARGC1A、VWF)参与模型构建。根据风险评分将样本为高、低风险组,K-M生存曲线和ROC曲线证实两组之间有预后差异,P<0.001,曲线下面积(AUC)>0.7。多变量COX回归进一步证实风险评分是总生存时间(Overall Survival,OS)的独立预后预测因子。GSEA分析结果显示高风险组在免疫功能途径富集。细胞免疫分析表明高风险组以滤泡辅助性T细胞、调节性T细胞(Tregs)、未刺激活化的M0型巨噬细胞浸润为主,低风险组以记忆性静息CD4+T细胞、M1巨噬细胞、静息树突状细胞及未活化的肥大细胞浸润为主,且在免疫治疗中,高风险组更易发生肿瘤逃逸,而两组的免疫检查点表达情况不同。【结论】本研究构建了一个由10个氧化应激相关基因构成的肾透明细胞癌预后模型,并确定模型的风险评分可作为肾透明细胞癌患者预后的独立预测指标,为患者的预后预测提供参考,并推测风险评分高患者接受免疫治疗时发生肿瘤免疫逃逸的可能性高。然而,其潜在的机制仍然缺乏研究,需要进一步的探索。
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