1研究目的动脉粥样硬化和冠心病发病率逐年升高,严重地威胁着人类的健康与生命。高胆固醇血症是动脉粥样硬化和冠心病的最重要危险因素。大量研究结果表明动脉粥样硬化和冠心病是动脉血管壁慢性炎症过程,全身炎症标志物对评价动脉粥样硬化疾病的预后有着重要的意义。亦有研究结果表明白介素-10(IL-10)是抗炎细胞因子,为保护性细胞因子,其降低又与急性冠脉综合征不良预后有密切联系;而致炎细胞因子(白介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子α(TNF-α))的升高,在急性冠脉事件中起重要作用。颈动脉内膜中层厚度(IMT)和血管内皮依赖性舒张功能(EDFMD)是评价动脉粥样硬化的重要指标。近年来大量的基础和临床研究结果表明,他汀类药物能够显著降低心血管疾病的临床事件,除了调脂作用外,还有更重要的非调脂作用,特别是抗炎、稳定斑块及改善血管内皮功能等。但目前关于高胆固醇血症患者炎症细胞因子、颈动脉内膜中层厚度和血管内皮依赖性舒张功能的变化以及他汀类药物对高胆固醇血症患者炎症细胞因子、颈动脉内膜中层厚度和血管内皮依赖性舒张功能影响的研究所见甚少。本研究旨在探讨高胆固醇血症患者炎症细胞因子、颈动脉内膜中层厚度及血管内皮依赖性舒张功能的变化和临床意义;炎症细胞因子与颈动脉内膜中层厚度相关性,了解炎症细胞因子在动脉粥样硬化形成和发展中的作用;以及他汀类药物对高胆固醇血症患者炎症细胞因子、颈动脉内膜中层厚度及血管内皮依赖性舒张功能的影响,以期为防治动脉粥样硬化和冠心病提供理论和临床实验依据。2对象与方法2.1对象按《中国成人血脂异常防治指南》的高胆固醇血症的诊断标准,TC≥5.18mmol/L、LDL-C≥3.37mmol/L为高胆固醇血症。本研究共入选110例高胆固醇血症患者,其中男性47例,女性63例,年龄18岁至70岁,平均年龄(56.5±10.7)岁。研究期间停服其他所有降血脂药物。排除标准:(1)急性冠脉综合征,(2)充血性心力衰竭,(3)合并甲状腺功能减退、肾病综合征、酒精中毒、红斑狼疮及其它炎症性疾病等,(4)不能控制的糖尿病和高血压,(5)严重肝脏疾病病史(肝硬化、阻塞性肝病)及活动性肝病。既往口服药物保持不变。另外从我院体检中心入选30例健康者作为正常对照组,其中男性13例,女性17例,平均年龄(57.4±10.9)岁;正常对照组年龄、性别、体重及身高与高胆固醇血症患者无显著性差异,具有可比性。所有研究对象均志愿参加,签署知情同意书。2.2方法2.2.1分组本研究采用随机对照的研究方案。所有入选高胆固醇血症患者根据随机数字表分成瑞舒伐他汀治疗组36例、阿托伐他汀治疗组38例和饮食治疗组36例。我院体检中心入选30例健康者作为正常对照组。2.2.2检测方法记录年龄和性别,并常规测量身高和体重。所有研究对象禁食12小时后采取静脉血6ml,分装两试管各3ml,一试管血清用于检测血脂,另外一试管2000rpm,离心20分钟,血清分装在EP管中,—70℃保存,用于检测IL-6、IL-10及TNF-α。用酶学法检测血脂:放射免疫法检测IL-6、IL-10及TNF-α。随访治疗8周后用上述同样的方法检测血脂、IL-6、IL-10及TNF-α。选用美国SEQUOIA512型彩色经颅多普勒超声仪测量颈动脉内膜中层厚度;美国惠普公司生产HP-5500型彩色多普勒超声血管显像仪测量颈动脉内膜中层厚度测量肱动脉血管内皮依赖性舒张功能。随访治疗8周后用上述同样的方法再次测量颈动脉内膜中层厚度和肱动脉血管内皮依赖性舒张功能。2.2.3治疗方法瑞舒伐他汀治疗组在饮食治疗基础上给予瑞舒伐他汀口服,每晚10mg,连续服用8周;阿托伐他汀治疗组也在饮食治疗基础上给予阿托伐他汀口服,每晚10mg,连续服用8周;饮食治疗组仅给予饮食治疗而不服用降血脂药物,前后共治疗8周。饮食治疗按照2001年美国国家胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗专家组第三次指南推荐饮食方案进行,其中蛋白质入量占总热量16%,碳水化合物占总热量56%,脂肪占总热量28%(饱和脂肪7%以下,单不饱和脂肪占8%,多不饱和脂肪占13%),每消耗1000千卡热量胆固醇在66mg以下。三组患者原其他口服治疗药物保持不变,并保持试验前活动量。健康对照组未给予治疗。3结果3.1治疗前四组之间炎症细胞因子的比较与正常对照组相比,瑞舒伐他汀治疗组、阿托伐他汀治疗组和饮食治疗组年龄、身高、体重及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)无显著性差异(P值均≥0.313),总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、IL-6及TNF-α显著高于正常对照组(P值均≤0.001),而IL-10显著低于正常对照组(P值=0.000)。瑞舒伐他汀治疗组、阿托伐他汀治疗组和饮食治疗组三者之间TC、TG、LDL-C、IL-6、IL-10及TNF-α相比无显著性差异(P值均＞0.050)。3.2治疗前四组之间颈动脉内膜中层厚度及血管内皮依赖性舒张功能的比较与正常对照组相比,瑞舒伐他汀治疗组、阿托伐他汀治疗组和饮食治疗组IMT显著高于正常对照组(P值=0.000),而FMD显著低于正常对照组(P值=0.000)。瑞舒伐他汀治疗组、阿托伐他汀治疗组和饮食治疗组三者之间IMT和FMD相比无显著性差异(P值均＞0.050)。3.3在高胆固醇血症患者中,炎症细胞因子与颈动脉内膜中层厚度相关性分析在高胆固醇血症患者中,IL-6与IMT显著正相关(r=0.636,P=0.000);TNF-α也与IMT显著正相关(r=0.241,P=0.011);IL-10与IMT显著负相关(r=—0.501,P=0.000)。3.4瑞舒伐他汀治疗组、阿托伐他汀治疗组及饮食治疗组三组治疗前后炎症细胞因子的比较与治疗前相比,瑞舒伐他汀治疗组和阿托伐他汀治疗组治疗8周后TC、TG、LDL-C、IL-6及TNF-α显著降低(P值均≤0.003),而IL-10显著升高(P值=0.000)。饮食治疗组治疗8周后TC、TG及LDL-C显著降低(P值均≤0.030),而IL-6、IL-10及TNF-α无显著性差异(P值均≥0.063)。治疗8周后,与饮食治疗组相比,瑞舒伐他汀治疗组和阿托伐他汀治疗组TC、LDL-C、IL-6及TNF-α显著降低(P值均≤0.004),而IL-10显著升高(P值=0.010)。3.5瑞舒伐他汀治疗组、阿托伐他汀治疗组及饮食治疗组三组治疗前后颈动脉内膜中层厚度及血管内皮依赖性舒张功能的比较与治疗前相比,瑞舒伐他汀治疗组和阿托伐他汀治疗组治疗8周后IMT显著降低(P值=0.000),而FMD显著升高(P值=0.000)。饮食治疗组治疗8周后IMT及FMD无显著性差异(P值=0.213和P值=0.262)。治疗8周后,与饮食治疗组相比,瑞舒伐他汀治疗组和阿托伐他汀治疗组IMT显著降低(P值=0.002),而FMD显著升高(P值=0.000)。4结论本研究发现高胆固醇血症患者体内抗炎细胞因子与致炎细胞因子之间严重失衡,抗炎细胞因子IL-10低于健康者,而致炎细胞因子(IL-6和TNF-α)高于健康者;在高胆固醇血症患者中,IL-6、TNF-α分别与IMT正相关,而IL-10与IMT负相关;高胆固醇血症患者IMT高于健康者,而EDFMD低于健康者;给予瑞舒伐他汀和阿托伐他汀治疗后,高胆固醇血症患者血清IL-10水平显著升高,而血清IL-6和TNF-α水平显著降低;瑞舒伐他汀和阿托伐他汀治疗后,IMT显著降低,而EDFMD升高。上述研究结果表明高胆固醇血症患者体内抗炎细胞因子与致炎细胞因子之间严重失衡,是引起和促进动脉粥样硬化发生、发展的重要机制。炎症细胞因子与颈动脉内膜中层厚度相关性研究表明炎症细胞因子在动脉粥样硬化形成中的作用。高胆固醇血症患者IMT和EDFMD的变化,表明高胆固醇血症患者存在动脉粥样硬化及血管内皮功能受损。他汀类药物改善抗炎细胞因子和致炎细胞因子之间的失衡、稳定斑块及改善血管内皮功能,可能是其抗动脉粥样硬化及改善心血管疾病预后的重要机制之一。