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非甾体抗炎药(NSAIDs)是一类最为常见和有效的消炎镇痛药物,被广泛应用于临床。然而,NSAIDs常常伴随着胃肠道损伤等副作用,长期大量使用还会增加心血管疾病风险。布洛芬、萘普生是芳基丙酸类NSAIDs的代表,长期服用会产生胃溃疡、出血甚至穿孔等副作用。本文紧扣非甾体抗炎药的构效关系,针对环氧合酶-2 (COX-2)与5-酯氧酶(5-LOX)这两个重要靶点,以布洛芬和萘普生为研究对象,开展了二者的结构修饰改造的工作,设计合成三类不同的芳基丙酸类吗啉酯和反酯类衍生物,对其进行了结构表征,生物活性测试,对合成的部分2-芳基吗啉中间体进行了单晶X-射线衍射分析,并初步探讨了2-芳基吗啉醇的不对称合成。具体研究内容分为三部分：布洛芬2-芳基吗啉乙酯、萘普生2-芳基吗啉乙酯、萘普生反酯的设计合成、表征与生物活性。设计依据：NSAIDs通过抑制COX活性、阻断花生四烯酸(AA)代谢成前列腺素(PGs)而发挥抗炎作用。COX含有两种同工酶COX-1和COX-2。COX-1为结构酶,通过促进代谢PGs保护肠胃粘膜,维持血小板及肾脏的正常功能；COX-2为诱导酶,诱导合成PGs,引发疼痛,发热,并可促进其他炎症介质的出现。大量的研究表明,NSAIDs通过抑制COX-2而发挥治疗作用,而对COX-1的抑制作用则是其造成出血、胃溃疡及肾脏损伤的原因。5-LOX是AA另一条主要代谢通路,生成白三烯(LTs)、脂质过氧化物等。而白三烯对炎症反应、哮喘、动脉硬化、心脑血管疾病的产生有密切关系。过分抑制COX会影响花生四烯酸代谢,导致PGs减少,激活了5-LOX代谢途径,产生更多的致炎性LTs,干扰了体内平衡环境。抑制5-LOX可减少白细胞炎症、防止血栓形成并减少因抑制COX-1引起的肠胃损伤。5-LOX与COX-2的双靶标抑制剂具有肠胃道损伤少、心血管风险小的优点,同时防止血栓形成。1.布洛芬2-芳基吗啉乙酯设计合成、表征与生物活性依据COX-2与COX-1结构差异,对布洛芬羧基进行结构修饰,引入一个含有芳基的吗啉环侧链,伸入COX-2的侧面口袋,削弱对COX-1的入口处的Arg120,Glu524等氨基酸残基的作用,增强对COX-2的选择性。根据经典的生物电子等排原理和拼合原理,引入的吗啉环结构含有5-LOX抑制剂ZD22138的类似药效基团,期望其同时能够抑制5-LOX,达到与COX-2/5-LOX双重抑制的作用,降低其肠胃副作用和心血管疾病发生危险。采用溴化铜作溴化剂,芳基烷基酮与溴化铜投料比为1：2,在乙酸乙酯／三氯甲烷(1：1)混合极性溶剂中回流反应,可高收率得到侧链α-溴代产物。具选择性好、毒性小、操作简便且环保。α-溴代芳基烷基酮与二乙醇胺摩尔比1：4,在无溶剂条件下胺化、环合反应1-1.5 h,用88%甲酸高温还原,盐酸酸化,得到2-芳基-4-羟乙基吗啉类化合物盐酸盐。草酰氯作为酰氯化试剂,无水二氯甲烷为溶剂,室温反应制得的布洛芬酰氯和2-芳基-4-羟乙基吗啉反应制备萘普生-2-芳基吗啉酯,反应条件温和,且得到15种中间体和15种新化合物产物经1H NMR,IR确证了结构。对2-芳基吗啉中间体3f和3o,进行了单晶X衍射分析,结果显示吗啉环为标准的船式结构,晶体结构中存在的氢键是维持单晶分子稳定的主要作用力。相对于被改造的原始药物布洛芬,化合物1j、1h、1i、1l均表现出良好的COX-2抑制活性,并且产生了较好的选择性。其中化合物1j的IC5o达到0.038μmol.L-1,低于对照物Celecoxib,其COX-1/COX-2选择率为46.3。化合物1i的COX-2 IC50为0.16μmol.L-1,其COX-1/COX-2选择率高达158.1,是很有潜力的先导化合物。化合物的5-LOX抑制活性正在研究中。2.萘普生2-芳基吗啉乙酯设计合成、表征与生物活性萘普生酰氯和2-芳基-4-羟乙基吗啉发生缩合反应,制备了萘普生-2-芳基吗啉酯得到收率为24.2～67.3%的目的产物,得到13种新化合物产物经1H NMR, IR确证了结构。经环氧合酶-2(COX-2)活性抑制试验测试,显示合成的目标化合物5i显示了良好活性。本课题中设计的新化合物结构中的吗啉环含有1-2个手性碳原子,药物分子的手性通常对其活性或毒性有重大影响,所以本文尝试对吗啉中间体进行手性合成,以(2R,3R)-酒石酸二甲酯作为手性辅助剂,经过缩酮化,不对称溴化,水解,环合得到中间体盐酸(2S,3S)-2-羟基-2-(5-溴-6-甲氧基-2-萘基)-4-羟乙基吗啉。3.萘普生反酯设计合成与表征根据药物构效关系,对萘普生进行结构改造,将其还原为萘普生醇,进一步酯化,引入较大基团的侧链占据环氧合酶-2的侧面口袋,增强其对环氧合酶-2的选择性抑制。首次设计合成了萘普生反酯类衍生物,增强其在体内的稳定性。以6-甲氧基-2-萘乙酮为起始物,经过一个关键的环氧化合物中间体,再还原得到萘普生醇。分别采取了羧酸与酰氯作为酰化试剂,合成了一系列萘普生反酯衍生物。采用环己基碳二亚胺(DDC)、4-二甲氨基吡啶作为(DMAP)催化剂；得到产物收率为30.7～74.6%,产物经1H NMR确证了结构。