传统已有上市的抗肿瘤纳米药物在临床应用中仅能减轻副作用、不能增强疗效。以增强疗效为目的的新一代抗肿瘤纳米制剂需要有效克服血液循环(Blood Circulation，C)，肿瘤蓄积(Tumor Accumulation，A)，肿瘤组织穿透(Tissue Penetration，P)，细胞摄取(Internalization，I)和药物释放(Drug Release，R)等五个体内过程中所存在的生理病理屏障，需要在每个步骤都具有较高的递送效率才能取得良好的抗肿瘤效果。但是，每一个过程对纳米药物的理化特性要求往往是不同甚至是相反的，因此新一代纳米粒需要具有稳定性、表面性质和粒径的多重特性转变，以帮助纳米制剂逃避相应的体内生理屏障。目前有许多研究者在着手通过对纳米药物的合理设计来满足稳定性、表面性质和粒径大小转变的要求，但是很少有抗肿瘤纳米制剂能够同时满足这几个条件，因此最终的抗肿瘤效果仍不理想。本课题通过构建一种新型可变形的纳米递送系统以期解决这一问题。
　　对于抗肿瘤纳米制剂来说，稳定性、表面特性和粒径的转变通常是利用一些敏感的化学键对正常生理条件与肿瘤微环境中的生理条件的不同而响应性断裂来实现的。本论文拟选择低分子量透明质酸(HA)包裹小纳米粒的方式，以此设计一种粒径、表面电位可变的纳米给药系统。低分子量HA体内主要由透明质酸酶1(HAYL-1)降解，HAYL-1为肿瘤细胞特异性高表达酶，因此低分子量HA降解诱导的纳米载体变型具有瘤组织响应性。
　　为此，论文首先合成了疏水一端接枝有近红外荧光分子吲哚菁绿衍生物(ICGD)和疏水性分子胆酸(CA)，亲水一段接枝有苯硼酸的两亲性树枝状十六肽，ICP单体。ICP单体具有较低的临界胶束浓度值，能够与抗肿瘤活性分子SN-38自组装成热力学稳定的ICP纳米胶束，且能够与修饰有多巴胺和叶酸的透明质酸分子组成hICP纳米粒。ICP纳米胶束具有较小的水合粒径(约24nm)，表面电荷呈正电荷，而hICP纳米粒水合粒径约为128nm，表面电荷呈负电荷。
　　然后，对ICP纳米胶束和hICP纳米粒的体外抗肿瘤效果进行了评价。在体外模拟肿瘤微环境下，hICP纳米粒能够在低pH和透明质酸酶条件下裂解释放出小粒径的ICP胶束，而ICP胶束具有更好的肿瘤组织穿透能力。对其组织穿透机制进行研究，发现hICP纳米粒是通过跨细胞转运促进瘤内渗透。hICP纳米粒还表现出了尺寸转换和激光响应性的促释药行为。通过体外细胞实验表明，ICP和hICP纳米粒具有化疗/光治疗协同效应。
　　此外，进一步对ICP胶束和hICP纳米粒的体内过程及其抗肿瘤效果进行了评价。药代动力学结果发现hICP纳米粒具有更长的血液循环时间;多种动物活体和组织成像技术评价结果表明，hICP纳米粒可更多蓄积到肿瘤部位，并且能够穿透进入肿瘤组织深部;瘤组织内药物分布结果发现，hICP具有和原药一样的细胞内药物分布，说明具有良好的瘤内细胞内化效率;通过结合hICP的瘤内响应性释药，说明hICP纳米粒在荷瘤小鼠体内具有高效率的CAPIR过程;药效学实验表明，联合化疗和光治疗，hICP纳米粒能够使皮下B16黑色素瘤模型的小鼠的完全治愈率达到50％。
　　最后，本论文将此纳米递药系统推广应用到免疫治疗。首先合成了具有亲水端甘露糖修饰、疏水端二硫键共价键合有疫激活剂R848的两亲性树枝状十六肽，ICR单体。然后同样构建了HA包裹的hICR纳米粒，发现hICR具有与hICP纳米粒类似的理化性质。体外评价表明hICR纳米粒能够高效率的将免疫抑制的M2型肿瘤相关巨噬细胞极化转变为免疫激活的M1型巨噬细胞，并在体内荷瘤小鼠体内取得了良好的抗肿瘤效果。
　　综上，本文所构建的纳米递药系统具有瘤内稳定性、表面性质和粒径大小等可转变的特性，能够让纳米药物在荷瘤小鼠体内的CAPIR五个过程中躲避生理屏障，并最终取得良好的抗肿瘤效果。