“应激”最早在物理学界被提出,意思是“张力或压力”。1936年,塞里将这个词引入到生物学领域,提出了应激学说。但塞里的应激概念被称作生理应激,并不能为临床提供很好的指引。继塞里之后,科学家们经过不断的努力,对应激的研究不再局限于生理方面,而是更多地关注应激对机体健康的影响和在重大疾病中的作用。应激(Stress Response)是由于动物体对应激因子(stressor)的有害作用而产生的一切非特异性的紧张状态。应激反应有时是局部性的,如缺氧应激和炎症反应；有时是全身性的,如代谢综合症。但不论是局部性或全身性的应激反应,都与作用因子的种类无关,而是机体的统一反应。由于应激反应在人类疾病中普遍存在,因此对于应激反应的研究就显得格外重要。缺氧作为促进原位肿瘤向远端迁移和侵袭的重要刺激因素,调控着一系列促进肿瘤恶化的分子；SIRT1属于Sirtuins家族,参与肿瘤相关调节因子的转录,从而在肿瘤的发生中扮演着重要的作用。但迄今为止,尚没有研究阐述SIRT1在缺氧应激诱导的肿瘤恶化过程中的作用。首先,我们发现SIRT1激活能够抑制肿瘤恶化,体内和体外实验的结果都表明SIRT1的过表达和活性的激活都能够显著的抑制卵巢癌的恶化。其次,结果显示缺氧应激下会激活SUMO-E3连接酶家族的表达,ChIP实验发现PIASy能够特异的SUMO化SIRT1启动子区域影响其转录活性的两个重要因子：HIC1的SUMO化使其与SIRT1启动子结合增多,增强SIRT1的转录抑制；Spl的SUMO化使其与SIRT1启动子结合减少,降低SIRT1的转录激活,两方面的共同作用导致了SIRT1的表达下调。干扰PIASy后能够显著回升缺氧引起的SIRT1抑制；同时,用shPIASy的慢病毒构建成的卵巢癌稳定细胞系其小鼠体内转移-灶显著低于对照慢病毒的稳定细胞系。通过以上研究我们得出结论,PIASy介导缺氧诱导的SIRT1转录抑制,从而促进了卵巢癌的恶化。PIAS4(PIASy)对SIRT1转录调控的特异性,提示PIAS4参与SIRT1介导的抗炎反应。报道SIRT1参与代谢性应激反应调控的研究已很多,作为上一个课题的延伸与拓展,我们进一步研究PIAS4参与调控SIRT1介导的NF-kappaB/p65依赖的促炎因子的转录抑制。用高浓度葡萄糖模拟体内高糖环境处理肝癌细胞,发现PIAS4介导的SUMO化修饰引起SIRT1的转录抑制,同时增强NF-kappaB/p65与下游靶基因的结合；shPIAS4能够恢复SIRT1的表达进而抑制了NB-kappaB/p65介导的促炎反应。同时,营养过剩产生的代谢性炎症应激激活db/db小鼠肝脏内Pias4以及p65下游靶基因(如il-1β、il-6、mcp-1)的转录和炎性细胞的浸润；当通过尾静脉注射shPias4的慢病毒后,小鼠肝脏内Sirtl的水平得到恢复,炎症应激显著的降低,缓解了肝脏损伤。这部分结果显示在代谢性炎症反应导致的肝病中,通过抑制PIAS4的表达来恢复肝脏内SIRT1的水平可以作为潜在的临床治疗靶点。毛壳素最早是作为甲基化转移酶被发现的,并且可应用于肿瘤治疗；也有文献报道SIRT1在糖尿病中能够起到改善胰岛素抵抗和保护胰岛β细胞的作用。我们实验室发现其在心肌缺血引起的心肌梗死中能够保护心脏,而可能的机制是其通过表观遗传修饰来调控SIRT1转录。基于这些文献报道和我们已有的数据,我们的发现毛壳素能够对膳食诱导的肥胖和基因缺陷诱导的肥胖形成的胰岛素抵抗都有显著的缓解作用,对肝脏也具有一定的保护作用。这部分结果显示了毛壳素在临床治疗和预防胰岛素抵抗导致的糖尿病的潜在可能。总之,本文主要围绕应激引起SIRT1的转录调控机制而展开的研究,揭示转录调控因子SIRT1在应激反应中的重要机制作用,进而为临床上治疗相关疾病提供新的靶点和线索。