第一部分:茚酮类AChE抑制剂的设计、合成和构效关系研究 阿尔采默氏病（Alzheimer’s disease,AD）目前已经成为继心脑血管疾病、恶性肿瘤、中风之后的第四大“杀手”。临床治疗AD最有效的是乙酰胆碱酯酶抑制剂（Acetylcholinesterase Inhibitor,AChE）,但是已经上市的药物都存在一定的不足,因此研制新一代的AChE抑制剂是新药研究的迫切任务。 通过对AChE晶体以及多奈哌齐-AChE复合物晶体结构的分析研究,从AChE具有外周和中心两个活性位点的结构特性出发,分别保留多奈哌齐中的二甲氧基茚酮（与外周位点结合）和利伐司替明中的苄基胺（与中心位点结合）药效团,通过氧原子或碳原子进行连接,设计并合成了苯氧茚酮、苯亚甲基茚酮和苄基茚酮类三类新型的AChE抑制剂48个。预期这些化合物能够同时作用于AChE的两个活性位点,不仅能显著抑制脑内乙酰胆碱的水解,提高ACh浓度,而且还能抑制由AChE引起的Aβ聚集,起到更好治疗AD的作用。 这48个新化合物的体外AChE抑制活性实验表明:绝大多数化合物都具有较强的AChE抑制活性,其中3个化合物的IC₅₀达到30～50nmol/L,与多奈哌齐在同一数量级。 为了进一步了解化合物与AChE蛋白的三维空间结合方式,以及为今后合理设计新的衍生物提供理论指导,选择苯氧茚酮类衍生物中活性最高的化合物53进行分子对接研究,发现分子可以通过4个主要官能团与酶进行结合,不仅能够同时作用于AChE的双活性中心,而且与酶的中间通道部分也有结合。并在此基础上开展了苯氧茚酮类衍生物的三维构效关系研究,分别用CoMFA和CoMSIA法建立了苯氧茚酮类化合物的3D-QSAR模型,相关系数R²分别为0.999和0.984,说明模型具有较高的预测能力,对该类化合物的构效关系进行进一步的总结,为进一步的药物设计和结构优化提供了理论依据。