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一、背景原发性肝癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一,继发性肝癌临床亦多见。过去20年里,尽管肝癌多种治疗技术的发展,但它仍是世界范围内引起肿瘤相关疾病死亡的一个主要原因。肝移植术对早期小肝癌效果确切,但因供肝匮乏等原因限制了它的临床运用。因此,肝癌的根治性治疗中肝切除术仍然是最主要的手段。但受肿瘤大小诸多因素影响,仅有不到30%的患者能够接受肝癌切除术。所以,对于因各种原因而无法接受手术的肝癌患者,经皮酒精注射(Percutaneous ethanol injection,PEI)、经皮醋酸注射(Percutaneous acetic acid injection,PAI)、射频消融(Radio Frequency Ablation,RFA)、冷冻治疗(Cryosurgery therapy,CST)、微波治疗(Microwave coagulation therapy,MCT)、激光治疗(Interstitial laser photocoagulation,ILP)、经导管肝动脉化疗栓塞(Transcatheter arterilal chemoemblolization,TACE)等各种肿瘤局部消融治疗受到重视。其中,RFA因为微创、安全、经济、并发症较少的优点,使其成为目前国内外应用最广泛的局部消融手段。目前单次RFA的凝固坏死直径约3.5～4.0cm,对于直径大于3.0cm的肝癌很难达到彻底的治疗。因此,近来较多的研究集中于如何提高单次RFA的凝固坏死体积。RFA治疗过程中灌注冷却效应(Perfusion-mediated cooling effect)是影响凝固坏死体积大小的一个重要因素。50%醋酸局部注射治疗肝癌已有较多临床报道,研究发现醋酸可以闭塞小血管,如果将50%醋酸与RFA联合应用应该可以减少血液灌注冷却的热量丢失,增大单次RFA的凝固坏死体积。Ahmed和Lee的实验证实了这一观点。同时大量研究表明高渗氯化钠溶液可以增加区域组织的离子浓度、降低阻抗、增加组织的电传导性,联合RFA可以明显增大单次射频消融的凝固坏死体积。因此Lee集高渗盐水与50%醋酸增大RFA毁损体积的优点为一体,配置成醋酸高渗氯化钠溶液(Acetic acid hypertonic saline solution,AHS)联合RFA应用,发现RFA联合50%AHS注射可以明显增大单次RFA凝固坏死体积。注射醋酸高渗氯化钠溶液后行RFA确实明显增大了单次RFA的凝固坏死体积。但AHS注射剂量与RFA凝固坏死体积之间的量效关系研究,目前国内外尚无报道。二、研究目的本试验通过离体牛肝局部注射50%醋酸5%氯化钠混合液后行RFA,探讨AHS注射剂量与RFA凝固坏死体积之间的量效关系。进而在活体狗肝局部注射50%醋酸5%氯化钠混合液后行RFA,观察AHS注射剂量对RFA凝固坏死体积的影响。初步探讨AHS安全、合理的注射剂量。为提高射频消融治疗小肝癌的效果提供重要的参考依据。三、实验方法和结果1.离体牛肝注射不同剂量的AHS后行RFA:观察注射不同剂量AHS与RFA的平均毁损直径的关系,平均消融时间及平均起始阻抗变化,AHS外溢情况。实验分为11组(n=8),Ⅰ组:单纯射频消融组;Ⅱ～Ⅺ组:注射AHS后行射频消融组(注射剂量为1ml～10ml,每组按1ml递增)。实验结果显示,单纯射频消融形成的毁损灶成烧瓶状;注射AHS后行射频消融形成的毁损灶几乎成类圆形。增加AHS注射剂量可以明显增大离体牛肝单次RFA凝固坏死体积。注射剂量≤2ml时,毁损直径增加最明显;2ml＜注射剂量≤7ml时,毁损直径增加减小;7ml＜注射剂量时,毁损直径变化更小。0ml≤X≤10ml时,直线回归方程y=2.318+0.103x(X为AHS注射剂量,Y为RFA毁损直径)。注射剂量≥6ml时可见明显的AHS外溢。2.超声引导下犬肝局部注射不同剂量的AHS后行RFA的变化:观察不同剂量组的平均毁损直径、平均消融时间、平均起始阻抗、肝功能改变、病理学变化以及动物安全性。实验动物分为5组(n=6),A组:注射2mlAHS后立即行射频消融;B组:注射2mlAHS后延时5分钟行射频消融;C组:注射4mlAHS后立即行射频消融:D组:注射4mlAHS后延时5分钟行射频消融:E组:注射6mlAHS后立即行射频消融。结果显示E组平均毁损直径最大。A、C、E组平均毁损直径有显著差异,D、E组平均毁损直径无统计学差异。E组平均消融时间最长。五组间平均起始阻抗无统计学差异。五组间肝功能值有明显统计学差异。病理结果显示犬术后24小时内肺、肾组织出现明显的出血、淤血变化,肝组织HE染色下尚未见典型凝固坏死。14天后凝固坏死区域与正常肝组织有明显界限,可见不完全纤维包膜。HE染色和网织纤维染色显示凝固坏死区血管结构破坏明显,纤维包膜区域血管内有不同时期的淤血表现,邻近的正常肝组织内可见点状坏死;凝固坏死区、纤维包膜区、邻近的正常肝组织区域均可见血管内血栓形成。A、B、C、D组2周内无死亡,E组死亡4例。E组6只犬在AHS注射过程中均出现不同程度的外溢。四、结论离体牛肝实验表明,增加50%醋酸5%氯化钠混合液可以明显增大单次RFA的凝固坏死体积,在一定范围内,AHS注射剂量与RFA凝固坏死体积存在明显的正相关关系,但AHS注射剂量大于7ml时凝固坏死体积变化已无统计学差异,同时AHS沿针道外溢明显。活体犬肝实验表明,AHS注射剂量和AHS注射后RFA起始治疗时间对凝固坏死体积均有显著影响,局部注射50%醋酸5%氯化钠混合液4ml后延时5分钟行RFA可达到较理想的毁损体积。AHS的外溢可以引起明显的并发症,因此注射AHS后行RFA治疗肝癌患者时,应充分重视这一情况,同时AHS注射剂量更应谨慎选择。