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第一部分UHRF1在雄性生殖细胞发育过程中的作用及机制研究[目的]逆转录转座子的沉默是维持整个生殖系基因组完整性的关键。在哺乳动物生殖系中,DNA甲基化、抑制性组蛋白修饰以及PIWI蛋白在调控逆转录转座子的沉默上发挥着关键的作用。然而,DNA甲基化、抑制性组蛋白修饰以及PIWI蛋白是如何在雄性生殖系中共同作用来确保逆转录转座子的沉默,目前尚不清楚。UHRF1在DNA甲基化和组蛋白修饰上有着重要的作用,本研究旨在明确UHRF1是否在三种逆转录转座子沉默途径中有一定调控作用,并探究UHRF1在雄性生殖细胞的发育过程中的作用及机制。[方法]我们主要通过构建生殖细胞条件性敲除Uhrf1小鼠模型(Stra8-cre;Uhrf1lox/lox)来研究UHRF1在雄性生殖细胞中的功能。[结果]我们发现出生后生殖细胞中Uhrf1的敲除导致雄性小鼠完全不育,成年敲除小鼠生殖细胞凋亡,逆转录转座子被异常激活,生殖细胞出现DNA损伤以及基因组DNA低甲基化。同时,我们发现在Uhrf1敲除的睾丸组织中,组蛋白修饰出现由抑制性H3K9me2/3修饰向活跃性H3K4me3修饰转变。此外,我们发现在睾丸组织中UHRF1与精氨酸甲基转移酶PRMT5相互作用,可调节组蛋白精氨酸甲基化（如H4R3me2s和H3R2me2s）,同时,UHRF1也可以与PIWI蛋白家族（如MIWI和MILI）互作,影响PIWI蛋白在雄性生殖细胞中的表达。[结论]综上所述,UHRF1在精子发生中起着至关重要的作用,在雄性生殖细胞中UHRF1主要通过调控DNA甲基化、组蛋白修饰以及PIWI蛋白的表达来抑制转座子的激活,UHRF1在这三者之间发挥了分子调控纽带的作用。第二部分母源性UHRF1在小鼠卵母细胞及早期胚胎发育中的功能研究[目的]在卵母细胞和早期胚胎发育过程中,表观遗传调控发挥着关键的作用。卵母细胞的成熟需经历一系列的表观遗传修饰改变。胚胎的早期发育是细胞分裂和分化的活跃时期,合子基因组也是从这个时期开始大量转录,此时DNA甲基化以及组蛋白修饰也发生着动态的变化。因此研究卵母细胞和早期胚胎发育过程中的表观遗传调控分子尤为重要。[方法]我们通过构建两种Uhrf1在雌性生殖细胞条件性敲除的小鼠模型Zp3-cre;Uhrf1lox/lox以及Gdf9-cre;Uhrf1lox/lox,来研究UHRF1在小鼠卵母细胞和早期胚胎发育过程中的功能。[结果]我们发现Uhrf1在卵母细胞中特异性敲除的雌性小鼠完全不育;但是Uhrf1敲除小鼠的卵巢大小及形态正常,卵泡发育不受影响;Zp3-cre;Uhrf1lox/lox雌性小鼠与野生型雄性小鼠交配获得胚胎从2-细胞开始不断减少,且大部分停滞在桑葚胚期,只有很少一部分进入囊胚;而Gdf9-cre;Uhrf1lox/lox雌性小鼠与野生型雄性小鼠交配获得胚胎大部分停滞在2-细胞阶段。母源性Uhrf1的缺失会导致卵母细胞及早期胚胎出现DNA甲基化水平降低以及组蛋白修饰水平发生变化。[结论]综上所述,UHRF1不是卵母细胞成熟的关键分子,但在早期胚胎发育过程中起着至关重要的作用,主要通过调控卵母细胞和早期胚胎的DNA甲基化及组蛋白修饰来发挥作用。