建立设计空间是应用质量源于设计(Quality by Design)理念方法的核心步骤之一。建立原材料的质量控制规格可以确保更大概率地生产出合格的产品。ICH Q8指南文件认为在建立设计空间时,原料、工艺过程和终产品质量密切相关。制药过程中任意环节受到干扰,其中间品质量波动会随制药工序传递至最终产品,造成产品质量的差异。本论文以三七总皂苷(Panax Notoginseng Saponins,PNS)凝胶骨架片的其制备过程为研究载体,结合化学计量学方法,考察了喷雾干燥条件、原料辅料粉末的理化质量属性和PNS凝胶骨架片溶出性能三者之间的相关关系,建立了压片工序原料、辅料和处方的质量设计空间以及喷雾干燥工序的工艺设计空间,并对串联型工序间设计空间的耦合效应进行了探讨,并针对两个工序的中间体质量提供了两种控制策略,主要研究内容如下:一、压片工序设计空间的建立中药口服固体制剂原料、辅料的质量属性与终产品质量密切相关。论文第一部分考察PNS凝胶骨架片的原料粉末和辅料粉末的理化质量属性对其溶出性能的影响,建立粉末关键质量属性设计空间。采用PLS建模方法,分别建立原料、辅料的理化质量属性与片剂溶出性能的关系模型,深入理解了原料和辅料的理化质量属性对片剂溶出性能的影响。PNS原料粉末的干燥失重、吸湿性、比表面积、粒径分布宽度以及HPMC K4M辅料粉末的粒径分布宽度、D10、干燥失重、D90、内聚力指数、吸湿性、松密度和振实密度是影响PNS凝胶骨架片溶出的关键物料属性。在明确了影响片剂溶出性能的关键物料属性的基础上,利用蒙特卡洛方法得到新观测数据,并在得分图上可视化,根据片剂溶出目标建立了原料、辅料和处方的质量设计空间,明确了原料、辅料和处方的质量控制目标,实现了在潜变量空间对物料进行质量控制的设想。二、喷雾干燥工序设计空间的建立在质量源于设计理念的指导下,以PNS凝胶骨架片的原料PNS喷干粉为控制对象,采用Plackett-Burmann实验设计确定关键工艺参数为料液浓度、雾化压力和进风温度。运用Box-Behnken实验设计量化考察喷雾干燥关键工艺参数和喷干粉质量属性以及片剂溶出性能之间关系,受到喷雾干燥条件显著影响的喷干粉物理质量属性和片剂质量属性包括松密度、振实密度、粒径、粒径分布宽度、颗粒间空隙率、内聚力指数、比表面积、干燥失重和吸湿性以及2、4、6小时的累积释放度和累积释放度RSD值。通过预定义目标,建立同时满足4个目标的喷雾干燥工艺设计空间,并加入置信水平α=0.05的置信区间对设计空间进行优化。设计空间是质量源于设计理念方法的核心部分,建立设计空间有利于增强对喷雾干燥工艺过程的理解。根据对工艺过程理解的提高,来不断完善工艺设计空间,从而确保工艺过程稳健性和产品质量一致性。三、串联型工序设计空间耦合效应研究根据蒙特卡洛方法模拟出位于喷雾干燥工艺设计空间和实验空间之内的数据样本点,带入到喷雾干燥工艺-喷干粉质量属性的多项式模型得到喷干粉质量属性数据,将喷干粉质量属性通过PLS模型投影到原料质量设计空间,通过MBPLS模型投影到处方质量设计空间。结果表明,喷雾干燥工艺设计空间之内的样本点大部分落入到原料质量设计空间和处方质量设计空间之内;实验空间内的10000个样本点中有1052个样本点未落入原料质量设计空间内,随机搭配现有批次辅料后有100个样本未落入到处方质量设计空间内,此100个不合格样本通过搭配其他批次辅料组成混合粉末,其质量属性亦可以落入到处方质量设计空间。通过对工艺设计空间外的实验点进行验证实验,结果显示工艺设计空间外样本点的质量属性没有落入到原料质量设计空间,与辅料组成的混合粉末质量属性落入处方设计空间,溶出实验结果亦满足要求,证实了工艺设计空间、原料质量设计空间和处方质量设计空间耦合效应的存在。本课题对于两个工序的中间体质量提供两种控制策略,其一,通过物料质量潜变量设计空间的多变量质控限对物料进行控制;其二,根据工序间设计空间的耦合效应,深入理解工艺-中间体-终产品质量的相关关系,通过原辅料搭配进一步突破质控限、扩大物料应用范围,对原料辅料混合组成的处方质量进行控制,从而增强工艺控制的柔性和灵活性。实现从原始变量空间到潜变量空间、从一个工艺单元到多个工艺单元进行整体质量控制的提升。为中药制剂质量设计和工艺设计提供新的思路。