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研究背景:脑小血管病（CSVD）是目前最常见的脑血管疾病类型之一,可引起认知、情绪、尿便及步态障碍等一系列临床症状。近年来CSVD引起的运动症状越来越受到关注,步态障碍是CSVD目前仅次于认知障碍的第二大临床特征,严重影响患者的生活质量,显著增加跌倒及致残风险,因此,探讨CSVD步态障碍的发生发展机制具有重要的临床意义。目前关于CSVD患者步态障碍的神经网络机制尚不清楚。既往研究探讨了CSVD患者脑结构改变与步态障碍的关系,但有关CSVD患者步态障碍的脑功能变化模式仍知之甚少。功能磁共振成像（f MRI）技术的发展,尤其是静息态功能磁共振（rsf MRI）的应用给神经精神疾病的研究提供了重要方向。rs-f MRI可以通过多种分析方法,如脑局部功能活动、脑区间功能连接及脑网络的功能活动变化模式等探讨低频时脑功能活动的变化。其中,在脑网络分析方法中,度中心度（DC）是目前最为常用的基于图论来反映节点重要性的研究方法,而功能连接则是反映脑区间功能关联的重要指标,广泛应用于神经精神疾病。近年来随着研究的深入,越来越多的研究发现静息态脑功能连接并非绝对“静止”状态,而是随着时间不断变化的,因此,在探讨静息态功能连接的同时,联合探讨功能连接的时变性有利于更加全面的阐释CSVD患者步态障碍的脑功能变化特点及其可能的病理生理学机制。此外,当脑功能活动发生变化时,大脑可以根据能量需求及神经元活动的变化来调节脑血流量（CBF）,以维持细胞稳态和功能,即神经血管耦合;当脑血流与神经活动不匹配时同样可以导致机体功能障碍。目前关于CSVD步态障碍的脑静息态、动态功能活动及神经血管耦合机制仍不清楚。研究目的:基于以上研究现状及前期研究背景,本研究拟联合多模态磁共振技术多角度探讨CSVD步态障碍的神经网络机制。（1）研究一:采用DC分析及功能连接分析（以DC中异常脑区为种子点）探讨CSVD患者步态障碍的脑网络节点属性及静息态功能连接变化。（2）研究二:采用滑动时间窗法及聚类分析探讨CSVD患者步态障碍的动态功能连接（DFC）变化模式。（3）研究三:基于动脉自旋标记（ASL）MRI和rs-f MRI,联合CBF和平均分数低频振幅（mf ALFF）探讨CSVD患者步态障碍的神经血管耦合变化机制。研究方法:（1）研究一:纳入安徽医科大学第一附属医院神经内科收治的75例CSVD患者为研究对象,同时收集32名性别、年龄和受教育程度匹配的健康人群为正常对照（HC）。分别采用计时起立-行走测试（TUG测试）和智能能量消耗和日常活动记录仪（IDEEA）进行步态评估,根据步态检查结果将CSVD患者分为步态障碍组（CSVD-GD,n=31,TUG≥15s）和非步态障碍组（CSVD-NGD,n=44,TUG＜15s）。采用静息态磁共振（rs-f MRI）进行扫描,获取血氧水平依赖信号（BOLD）参数进行DC分析,随后以DC中异常脑区为感兴趣区（ROI）进行功能连接分析以检测CSVD-GD患者脑网络节点中心性和远隔脑区功能连接的变化。（2）研究二:基于静息态磁共振结果,采用滑动时间窗法对所有受试者的不同窗口功能连接矩阵进行构建,采用k均值（k-means）聚类算法进行分析,估计不同连接状态所占频率,计算DFC时间参数,探讨局部脑区功能连接强度的组间差异,采用不同窗宽、k值等多种方法进行验证,最后计算DFC时间特征与CSVD步态参数之间的相关性。（3）研究三:采集ASL及rs-f MRI数据,分别进行CBF及mf ALFF分析。通过计算CBF-mf ALFF耦合系数及CBF/mf ALFF比值来评估CSV-GD患者全脑及区域神经血管耦合的变化;并进一步提取异常脑区CBF/mf ALFF比值与步态参数进行相关分析。研究结果:（1）研究一:与CSVD-NGD组相比,CSVD-GD组患者主要在左侧半球脑区DC值显著下降,如左侧楔叶（CUN.L）、左侧中央前回（Pre CG.L）及左侧顶下小叶（IPL.L）,而在右侧脑区DC值则显著增高,如右侧海马（HIP.R）、右侧角回（ANG.R）及右侧丘脑（THA.R）。与HC组比较,CSVD-GD组DC值在多个脑区均显著降低,如Pre CG.L、CUN.L、THA.R、ANG.R、右侧海马旁回（PHG.R）及左侧中央后回（Po CG.L）。进一步以CSVD-GD与CSVD-NGD组比较中DC异常脑区为ROI进行功能连接分析,结果发现与CSVD-NGD组相比,CSVD-GD组患者在Pre CG.L和CUN.L与多个脑区间存在功能连接降低,其中Pre CG.L主要与视觉网络脑区,如左侧舌回（LING.L）、左侧颞上回（STG.L）,注意网络脑区,如左侧额中回（MFG.L）及运动网络脑区,如左侧中扣带皮质（MCC.L）等脑区功能连接显著下降,而CUN.L主要与左侧枕上回（SOG.L）、MCC.L及小脑功能连接显著降低。进一步的相关分析发现,异常的Pre CG.L和CUN.L脑区的DC值和功能连接均与步速呈显著正相关。（2）研究二:DFC分析显示所有受试者存在两种不同的连通状态（状态I:稀疏连接状态,状态II:强连接状态）。与HC组相比,CSVD患者在状态I中所占比例增加,而在状态II中所占比例减少。在DFC的时间特征方面,在校正了性别、年龄、受教育程度及帧向位移（FD）值后,与HC相比,CSVD患者在稀疏状态I中的平均停留时间（MDT）明显延长,但在强连接状态II中的MDT比较差异无统计学意义。CSVD亚组分析显示,CSVD-GD患者发生稀疏连接状态I的频率高于CSVD-NGD组（65.44%与54.13%）,而强连接状态频率低于CSVD-NGD组（34.56%与45.87%）,但差异无统计学意义。不同状态脑功能连接强度比较显示,与HC组相比,在弱连接状态I时,CSVD组位于颞-枕叶脑区内及脑区间功能连接显著下降,且以枕叶下降更为著;在状态II时,CSVD患者主要在颞叶脑功能连接下降;而在CSVD亚组比较中发现,与CSVD-NGD患者相比,CSVD-GD组在状态I主要位于额颞叶-枕叶脑区内及脑区间功能连接显著降低。此外,状态I所占频率及步态参数（如TUG、步速等）呈显著负相关;状态II的所占频率与步态参数则呈正相关。（3）研究三:在全脑水平上,CSVD-GD组CBF-mf ALFF耦合系数（0.954±0.012）显著低于CSVD-NGD组（0.959±0.009）及HC组（0.960±0.006）（p=0.048;p=0.017）。在区域水平上,与HC组相比,CSVD组患者在右侧楔前叶（Pcu.R）及左侧枕中回（MOG.L）脑区CBF/mf ALFF比值显著降低,而位于左侧尾状核（CAU.L）、右侧壳核（PUT.R）、右侧前扣带皮质（ACC.R）、右侧辅助运动区（SMA.R）等脑区CBF/mf ALFF比值显著增高。在CSVD亚组和HC组的比较中发现,与HC组相比,CSVD-GD患者主要在枕叶脑区,如右侧枕中回（MOG.R）、右侧楔叶（CUN.R）及Pcu.R等脑区CBF/mf ALFF比值降低,而在左侧海马（HIP.L）、PUT.R及CAU.L等脑区CBF/mf ALFF比值显著增高;与HC组比较,CSVD-NGD组主要在PUT.R及CAU.L脑区CBF/mf ALFF比值显著降低,而在Pcu.R脑区CBF/mf ALFF比值增加;但CSVD-GD组与CSVD-NGD组区域CBF/mf ALFF比值比较差异无统计学意义。相关分析发现,Pcu.R、CAU.L及PUT.R团块CBF/mf ALFF比值变化与步速显著相关,Pcu.R、CAU.L及MOG.L团块CBF/mf ALFF比值与步长显著相关;而位于SMA.R脑区团块CBF/mf ALFF比值变化与步速、步频的变异性显著相关。研究结论:（1）研究一:CSVD步态障碍患者不仅存在着多个脑区网络节点属性的改变,同时与注意网络、运动网络脑区,尤其是视觉网络脑区间功能连接显著下降,体现了注意功能和视空间整合功能在CSVD患者步态运动中的重要调控作用。（2）研究二:CSVD患者稀疏状态所占频率显著增高、MDT显著延长,且这种改变在CSVD-GD患者中更为明显;CSVD患者的DFC变化模式与步态参数密切相关。（3）研究三:CSVD-GD患者不仅存在着全脑水平的CBF-mf ALFF的降低,也存在着区域CBF/mf ALFF比值的变化,降低脑区主要位于枕叶,而增高的脑区主要位于基底节区。