目的分析家族性CNS HB家系的流行病学及临床特点,阐述诊治方法的可行性,探寻发病机制。方法（1）对一个家族性CNS HB的38名家族成员进行流行病学调查，体格检查和影像学筛查。（2）对该家族中7名CNS HB患者的病史、临床表现、影像学资料及诊断治疗方法、随访进行描述和分析。（3）应用光镜、电镜及免疫组织化学染色对4例进行手术的CNS HB患者的肿瘤组织和6例外伤脑组织(作为对照)进行病理学检查。（4）抽取该CNS HB家系共38位成员及30例健康对照者的外周血，提取DNA和RNA，用PCR方法扩增VHL基因外显子1及2并进行测序；用Real-time PCR法测定外周血细胞中VHL mRNA表达水平。(5)对所获取的CNS HB的肿瘤组织和对照组正常脑组织进行蛋白质提取、酶解，应用Label-free蛋白组学方法进行定量分析，同时对筛选出的差异蛋白进行生物信息分析。结果（1）该家系成员中现存有7例发病，年龄14～53岁，平均36.5岁，外显率10/38(26.3％)，男性发病比女性多见(6：4)，CNSHB占90%，且多发性HBs占20%；遗传可能来自父系(I2成员)。（2）7例患者均未合并其它部位病变，其中6例为实质性肿瘤，2例为囊性肿瘤；5例患者的肿瘤位于小脑半球、延髓和脑干旁，1例位于颈部脊髓，1例位于视网膜；4例患者共进行7次显微手术，切除血管母细胞瘤10枚，术后随访8年；先证者在术后6年异位复发，未予处理，继续随访；1例进行激光治疗视网膜血管瘤；2例症状不明显进行随访在随访中未见新发病灶，原病灶也未增大；复发率为42.8%（3/7）。（3）病理学特征：HE染色可见肿瘤由丰富的毛细血管和间质细胞构成，胞浆呈空泡状或泡沫状，未见异型核的瘤细胞。波形蛋白、血管内皮生长因子受体、α抑制素、烯醇化酶染色在HB间质细胞均呈强阳性表达； CD31、CD34及vimentin在HB内皮细胞均呈强阳性表达；但是胶质纤维酸性蛋白、角蛋白抗原、上皮膜抗原染色在CNS HB表达均呈阴性。Ki-67标记指数，除1例第二次手术为2％，余均为l％。电镜观察：可见内皮细胞呈扁平形，较幼稚，细胞核较大，染色淡，胞浆内可见到Weibel-Palade小体；周细胞位于内皮细胞外侧，靠近血管腔，体积较内皮细胞小，核呈卵圆形，细胞浆较少，细胞周围有一层完整的基底膜包绕。间质细胞呈椭圆形，表面不规则，细胞核大，染色深，细胞浆中有丰富的脂滴空泡。(4)在此CNS HB家系成员中，7位发病者在VHL外显子1均测出位为5’端非编码区第19位核苷酸发生A→G的突变；与健康对照组相比，VHL基因mRNA表达水平明显降低，其中家系成员中已发病者VHL基因mRNA表达水平(0.062)与未发病者(0.26)比下降更为明显。(5)分离鉴定出CNS HB组可信蛋白和肽段分别为385和2195个；正常组可信蛋白和肽段分别是663和3662个。定量分析、差异匹配筛选出差异蛋白只在CNS HB中表达的有3个（vimentin、TPM4及SERPING1）；在HB和对照组织中都表达的13个蛋白质中，有3个蛋白在HB组织中表达上调（HBB、ALB及HBD）、11个蛋白表达下调（如HSP、ATP、PEBP1、FTL、SOD2、PARK7、KRT1Keratin、Putative等）；只在对照组织中表达的有3个蛋白（Tubulin beta-4chain、14-3-3及CA1）。在GO功能分析中，参与生物过程（Biological Process，BP）分析提示，生物学过程正负调控、刺激应答、生物粘附、免疫系统过程的功能明显增强和代谢过程、发育过程、信号传递、细胞进程功能的降低与家族性CNS HB形成有关。在基因分子功能（Molecular Function,MF）分析得出，生物趋化活性功能只在肿瘤组出现；而翻译调节活性功能在肿瘤组中缺失；在细胞成分分析（CC）结果显示在CNS HB组织中细胞外区、细胞外基质中的蛋白数量明显高于对照组；而神经突触部分和神经元突触则明显低于正常对照组。应用COG分析（蛋白相邻类的聚簇）得出结果是：“核染色质结构和动力学”（B类）与“细胞动力学”（N类）功能只在CNS HB组织中发现；但是“细胞周期调控”、“细胞分裂”和“染色体分解”（D类）、“辅酶的转运和新陈代谢”（H类）、“次级代谢生物合成”和“转运及分解代谢”（Q类），这些功能只在正常对照组中出现，因此我们推测家族性CNS HB的发生、发展、易反复复发可能与B类和N类功能表达上调，D类的失控、H类和Q类的功能异常相关。同时发现高迁移率族蛋白1、组蛋白H2A、SERPING l、原肌球蛋白α-4、波形蛋白仅在CNS HB中表达，这5个蛋白可能是直接参与肿瘤的发生、发展过程：高迁移率族蛋白1和原肌球蛋白4可能是通过促进细胞迁移、分化和树突状细胞的高表达、调节蛋白酶活性等来促进肿瘤的发生发展、浸润及复发；H2A高表达和PCBPl的调节活性的丧失，激活缺氧信号通路，上调HIF-la，促使间质细胞向外分泌EPO及VEGF和α-珠蛋白mRNA的不稳定，促进HB的形成。SERPINGl基因在CNS HB中显著上调可能是促进该肿瘤生长及瘤周水肿的原因之一。PURA所起到的转录、翻译调节活性在CNSHB中的缺失或失调，导致细胞增殖、生长异常、神经元变性坏死、血管平滑肌和α-肌动蛋白基因的转录活性不能被抑制，而参与肿瘤的发生、发展。结论（1）.家族性中枢神经系统血管母细胞瘤是严重危害患者及其家族成员的一种具有遗传性的VHL病;发病年龄较轻，多发病灶，易复发，对于每个怀疑有家族史的CNSHB患者都要对其家系成员进行普查，包括影像学、基因生物学及蛋白组学检测。（2）.家族性中枢神经系统血管母细胞瘤即VHL病的正确诊断需要结合家族史、临床表现、MRI检查和病理学检测以及VHL基因检测。一旦确诊为VHL病，则要终生随访。（3）.家族性CNS HB患者的发病与VHL基因的突变有关，外周血VHL基因mRNA表达水平的下降可能可做为该病的诊断依据及预后判断指标之一。（4）.显微手术切除是CNS HB主要治疗手段，立体定向放射治疗可作为补充治疗方法，无明显临床症状的、病灶小的可进行密切追踪随访，生物免疫靶向治疗研发可能是一种理想的辅助治疗方法。（5）.在CNS HB组织的生物活动过程中正负调控、刺激应答、生物粘附、酶调节活性、结构分子活性、免疫系统进程等功能明显上调，而且化学趋化活性、核染色质的结构和动力学、细胞运动功能只存在于CNS HB肿瘤中；但是翻译调节活性、细胞周期控制、代谢过程、发育过程、信号传递、细胞和染色体分裂等功能却较正常脑组织是下调或丧失。在参与这些功能信息中最有代表性、并且是首次发现与CNS HB发生、发展密切相关蛋白有： HMGB1、TPM4、H2A、PCBPl、SERPINGl、PURA；另外Vimentin的高表达与CNS HB致病的关系密切，他与CNS HB干细胞起源有关，这与文献报道相似。（6）.家族性CNS HB发病是一个多因素参与、多通路共同作用的复杂病理过程。