该论文分为两个部分:十二烷基-磷酰基-β-D-核糖氧化酶（Decaprenylphosphoryl-β-D-ribose 2’-epimerase,DprE1）位于结核分枝杆菌的细胞周质空间中,参与结核分枝杆菌细胞壁的合成,是阿拉伯半乳聚糖合成前体十烯基磷酸阿拉伯糖（Decaprenylphos-poryl arabinose,DPA）合成的关键酶。DprE1抑制剂无需进入细胞质便可发挥作用,破坏细胞壁的完整性,导致细菌死亡。因此,DprE1是一个非常有潜力的抗结核病药物靶点。PBTZ169（MIC:0.0005 μg/mL）作为DprE1的共价抑制剂,是目前活性最优的抗结核化合物,且对耐药菌株敏感。但是PBTZ169在二期临床实验中单次口服给药剂量为1280 mg/day,这和体外极低的MIC值是不符的。并且其水溶性（＜0.01 μg/mL）较差,clogP值为5.70。目前已经改变剂型重新进行临床评价。本实验室前期为了提高苯并噻嗪酮（BTZ）类化合物的水溶性,将PBTZ169的苯并噻嗪酮母核上的三氟甲基替换成水溶性更高的甲磺酰基,得到化合物MsPBTZ169。MsPBTZ169（MIC:0.007 μg/mL）的抗菌活性和代谢稳定性（T1/2:26 min）有所降低,但水溶性（0.75μg/mL）有一定的改善。然后,以MsPBTZ169为先导化合物,对侧链哌嗪环进行开环,五元芳杂环为侧链的连接臂,确定BTZ母核上2-位N上取代基为甲基,设计并合成了一系列BTZ衍生物。最终发现了以1,3,4-恶二唑作为连接臂的代表性化合物38,相比MsPBTZ169,代谢稳定性（T1/2:46 min）有所提高,体外抗菌活性（MIC:0.014μg/mL）和水溶性（0.25 μg/mL）均一定的下降。论文第一部分为了提高BTZ类化合物体外抗菌活性,降低clogP值,改善水溶性,本论文继续对侧链进行探索,设计合成了 A、B、C三类共20个化合物。具体策略为替换侧链的环己基为磺酰基、哌嗪环扩环以及将两个策略相结合。三类化合物中,B类化合物体外抗菌活性较好,A类化合物clogP值降低较明显。体外抗菌活性最好的为化合物 B3（MIC:0.026 μg/mL,clogP:3.33）,其 MIC 值小于 0.034 μg/mL,低于一线药物异烟胼和利福平。为了确认靶向抑制活性,选择高和中等活性化合物进行DprE1酶抑制活性实验。结果表明,所选化合物酶抑制活性与体外抗菌活性均一一对应,最好的化合物为B3 IC50为0.031 μM。随后,在化合物38的基础上,改善BTZ类化合物的体外代谢稳定性和体外抗菌活性,通过将五元芳杂环连接臂替换成吡啶环或苯环,设计合成了 E和D系列三类共7个化合物。E系列化合物同时将6位甲磺酰基替换回三氟甲基。E系列衍生物体外抗菌活性优于D系列衍生物,体外抗菌活性最好的化合物为E2（MIC:0.019 μg/mL）,MIC值与化合物38相近。论文第二部分采用基于虚拟筛选（VS）和结构优化的双重策略来发现全新的DprE1抑制剂。首先,基于DprE1酶的晶体结构,采用基于Glide对接的虚拟筛选策略来寻找新颖化学结构的DprE1抑制剂先导化合物,筛选出20个化合物进行了体外活性测试。其中9个化合物对结核分枝杆菌具有良好的体外抗菌活性（MIC:2.0μg/mL）。Y020-2127、C241-1894、C260-3013 和 C241-2090 具有类似的母核结构 2,4-喹唑啉二酮或2,4-噻吩并四氢嘧啶二酮。为了进一步提高该类化合物的体外抗菌活性,以Y020-2127为先导化合物,对母核结构上1位和3位N上取代基进行替换,设计合成了 G、H两类共17个化合物。其中活性最好的化合物为1位氮原子上为氢原子的G1（MIC:2.8 μg/mL）,MIC值与先导化合物相近。进一步将选取化合物进行DprE1酶抑制实验,确认该类化合物的靶向抑制活性。