论文部分内容阅读
背景及目的皮肤恶性黑色素瘤(cutaneous malignant melanoma,CMM)是起源于皮肤黑色素细胞的常见体表恶性肿瘤之一,是增长最快的皮肤恶性肿瘤。其发生发展同人类其他肿瘤一样,是多种因素、多个步骤及阶段共同作用的极为复杂的过程,主要包含癌基因的激活、抑癌基因活性减弱或消失,最终引起细胞周期的改变,导致癌细胞生长失控。近年来肿瘤的基因治疗为肿瘤的治疗带来了新的挑战和机遇,尽管对癌基因及抑癌基因具体作用机制的认识尚存在许多不足之处,但将癌基因和抑癌基因作为突破口的基因治疗是肿瘤治疗中最根本、最有前途的方法之一。STAT3是信号传导子与转录激活子家族(signal transducers and activators of transcription, STATS)的重要成员,一般驻留在细胞质中,当被上游信号通路激活(如：EGFR, c-Met, IL-6受体激活等)后,STAT3磷酸化形成二聚体或与STATS的其他成员形成异质二聚体。激活的STAT3复合物移位到细胞核中可开始STAT3目的基因(包括CyclinD1[1]、 Bcl-xL[2]、c-myc[1]、and VEGF[3]等)的转录。STAT3通过促进细胞周期素D1(CyclinDl)的表达,促使细胞无限增殖,进而促进组织细胞的癌变。细胞周期的改变与癌细胞的生长失控密不可分。细胞周期素依赖性激酶抑制因子(CDK inhibitor, CDKI)可以抑制细胞周期素(Cyclin)与细胞周期素依赖性激酶(Cyclin dependent kinases,CDK)复合物的形成,CDKI的失活导致细胞无限增殖。作为CDKI家族的常见成员之一,p27可以抑制CyclinDl/CDK4与CyclinE/CDK2复合物的活性,从而使细胞停滞于G1期,干扰细胞的无限增殖,从而抑制组织细胞的癌变。为了解STAT3、p27、CyclinD1在皮肤恶性黑色素瘤发病机制中的作用,本研究检测了54例皮肤恶性黑色素瘤、22例交界痣、20例正常皮肤组织中STAT3、p27、CyclinD1的表达,并分析STAT3、p27、CyclinD1三者的相关性。材料与方法选取郑州大学第一附属医院病理科2008年9月到2012年5月归档的皮肤恶性黑色素瘤蜡块54例及皮肤交界痣22例。患者术前均未进行相关治疗,如冷冻、激光、生物治疗等,且均未合并皮肤病、结缔组织病、免疫系统疾病及其他重要脏器疾病。20例正常皮肤组织(对照组)来自于郑州大学第一附属医院整形外科植皮剩余的全厚皮片。1.采用免疫组化SP法检测STA3、p27、CyclinDl蛋白在54例皮肤恶性黑色素瘤、22例交界痣、20例正常皮肤组织中的表达水平,并分析其三者之间的相互关系。2.所有数据采用SPSS17.0统计软件包行卡方检验及相关性分析,检验水准α=0.05,χ2分割检验标准α’=0.0167。结果1.STAT3蛋白主要表达于CMM黑色素细胞的细胞浆,在CMM中呈高表达,阳性表达率为77.8%(42/54),在交界痣和正常皮肤组织中呈低表达,阳性表达率分别为45.5%(10/22)、35.0%(7/20)；STAT3在CMM、交界痣及正常皮肤组织之间的表达差异性具有统计学意义(p<0.0167),在交界痣和正常皮肤组织中的表达差异性无统计学意义p>0.0167).2.p27蛋白主要表达于CMM黑色素细胞的细胞核,在CMM中呈低表达,阳性表达率为16.7%(9/54),在交界痣和正常皮肤组织中呈高表达,阳性表达率分别为86.4%(19/22)、95.0%(19/20)；p27在CMM、交界痣及正常皮肤组织之间的表达差异性具有统计学意义(p<0.0167),在交界痣和正常皮肤组织中的表达差异性无统计学意义(p>0.0167).3.CyclinD1蛋白主要表达于CMM黑色素细胞的细胞核,在CMM中呈高表达,阳性表达率为81.5%(44/54),在交界痣和正常皮肤组织中呈低表达,阳性表达率分别为45.0%(10/22)、30.0%(6/20)；CyclinD1在CMM、交界痣及正常皮肤组织之间的表达差异性具有统计学意义(p<0.0167),在交界痣和正常皮肤组织中的表达差异性无统计学意义(p>0.0167).4.相关性分析：STAT3蛋白的表达与p27的表达呈负相关(r=-0.478, p<0.05), CyclinD1蛋白的表达与p27的表达呈负相关(r=-0.426,p<0.05); STAT3与CyclinD1蛋白的表达呈正相关(相关系数r=0.663,p<0.05)结论1.STAT3、CyclinDl蛋白在CMM中的表达明显高于皮肤交界痣及正常皮肤,它们的高表达可能促进黑色素细胞的生长,从而引起CMM的发生、发展。提示二者可能在CMM的发生、发展中发挥促进作用。2.p27蛋白在CMM中的表达明显低于其在皮肤交界痣、正常皮肤中的表达,它的低表达可能促进CMM的发生,提示p27在CMM发生中可能起抑癌作用。3.STAT3信号通路的组成性激活最终促进细胞增殖,CyclinDl是其下游的一个重要因子,在CMM中其蛋白表达可促进细胞周期的运转,从而参与CMM发生、发展。4.STAT3、p27、CyclinD1可能作为皮肤恶性黑色素瘤细胞治疗的靶点,为STAT3抑制剂应用于CMM提供理论依据。