【摘 要】
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[目的]肺癌多发结节的检出率日益增高,准确地区分多原发肺癌或肺内转移癌是临床面临的难题。本研究拟采用全外显子组测序的方法,从分子遗传学的角度,探索同时性多结节肺腺癌病灶间的克隆起源关系。[方法]选择2019年11月至2020年7月,在昆明医科大学第三附属医院就诊的10例同时性多结节肺腺癌患者。采集手术切除的多结节肿瘤组织样本及自身远端正常肺组织样本,进行全外显子组测序。通过生物信息学分析,获得多发
【基金项目】
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国家自然科学基金资助项目（81860513）；
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[目的]肺癌多发结节的检出率日益增高,准确地区分多原发肺癌或肺内转移癌是临床面临的难题。本研究拟采用全外显子组测序的方法,从分子遗传学的角度,探索同时性多结节肺腺癌病灶间的克隆起源关系。[方法]选择2019年11月至2020年7月,在昆明医科大学第三附属医院就诊的10例同时性多结节肺腺癌患者。采集手术切除的多结节肿瘤组织样本及自身远端正常肺组织样本,进行全外显子组测序。通过生物信息学分析,获得多发结节病灶的基因组突变谱结果。综合临床病理资料和病灶间分子遗传学异质性对多发结节是“多原发肺癌”或“肺内转移”进行鉴别。[结果]1、多结节肺腺癌患者临床病理特征术前胸部CT检查同时期发现的多结节肺腺癌患者,病灶位于相同肺叶3例,位于同侧不同肺叶6例,位于双侧肺叶1例;经手术切除的所有多结节组织病理学类型为肺腺癌;根据Martini-Melamed标准考虑多原发肺癌7例,肺内转移癌3例;第八版肺癌TNM临床分期:ⅠA期5例,ⅡB期3例,ⅢA期1例,ⅢB期1例。2、全外显子组测序体细胞突变情况10例同时性多结节肺腺癌的21个肿瘤样本进行全外显子组测序,平均测序深度为291X,目标区域覆盖度达99.21%。编码区域共检出5756个非同义突变,其中5423个错义突变,333个无义突变。多结节肿瘤病灶存在不同的体细胞突变特征,患者2病灶间体细胞突变谱差异具有统计学意义（p值<0.01）。吸烟者突变谱碱基替换以C>A为主,突变特征B与COSMIC数据库中突变特征4相似,提示烟草暴露可能参与癌变过程。3、体细胞突变谱异质性鉴别肺腺癌多结节病灶全外显子测序获得21个肿瘤组织样本的体细胞变异结果。体细胞突变谱相似性分析,高频突变基因分析及进化发育分析提示绝大多数同期肺内多发结节为多原发肿瘤。除Pa4T2、Pa4T3病灶,体细胞突变模式的平均相似性约为0.59%,且同一患者各病灶间进化发育分析显示独立分支,不支持相同克隆起源关系。体细胞高频突变分析中,EGFR突变频率较高（61.9%）。患者4的所有病灶均发现EGFR突变,Pa4T2和Pa4T3的EGFR稀有突变一致,EGFR exon18:c.G2155T p.G719C,考虑肺内转移。临床诊断3例患者为肺内转移,通过本研究的基因组体细胞突变异质性结果,肺内多结节病灶排除转移,更正为多原发肺腺癌,并重新予以分期。[结论]1、云南区域性高发肺腺癌多结节肿瘤病灶突变谱存在明显差异,多结节肺腺癌的遗传异质性可在一定程度上提示其独立的克隆起源,如肺癌驱动基因稀有突变在鉴别多结节性质时更具临床意义。2、组织病理学相同的多结节肿瘤病灶考虑多原发肺癌时,推荐分子遗传学标准作为鉴别的重要依据。
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