目的:糖尿病是世界性的卫生和经济问题,以2型糖尿病（type 2 diabetes,T2D）为主。长期的高血糖刺激,增加了患者发生血管并发症的风险。研究发现核酸甲基化修饰的改变与糖尿病密切相关,而T2D的发生与发展过程中这些修饰如何改变,仍有待于进一步研究。方法:液相色谱与质谱联用技术（liquid chromatography-tandem mass chromatography,LC-MS/MS）检测T2D患者及正常对照外周血总RNA的N6-甲基腺嘌呤（N6-methyladenine,m6A）含量和基因组DNA（genomicDNA,gDNA）的5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine,5mC）、5-羟甲基胞嘧啶（5-hydroxymethylcytosine,5hmC）含量;qPCR检测RNA去甲基化酶FTO、甲基转移酶复合体（METTL3、METTL14、WTAP、KIAA1429）、DNA去甲基化酶（TET1、TET2、TET3）的mRNA表达水平;对HepG2细胞予以高糖刺激,并构建FTO敲除和过表达细胞模型,qPCR和Western-blot分别检测相关基因和蛋白的表达水平;利用5hmC-Seal技术对T2D外周血血浆游离DNA（cell-freeDNA,cfDNA）进行测序分析,筛选T2D并发症特异性的5hmC差异基因,建立风险预测模型,利用通路和网络分析,明确差异基因的调控作用。结果:（1）T2D患者相比于正常对照外周血总RNA的m6A含量降低(p=2.81×10-29),FTO、METTL3、METTL14和WTAP的mRNA表达水平升高（p<0.05）,m6A含量与METTL3、METTL14和FTO的mRNA表达水平负相关（r=-0.237,p=0.001;r=-0.219,p=0.002;r=-0.247,p=0.019）;（2）FTO水平与血糖水平正相关（r=0.205,p=0.003）,高糖刺激HepG2细胞,FTO蛋白表达升高,但METTL3和METTL14无明显改变;（3）糖尿病患者糖脂代谢相关基因FOXO1、G6PC、DGAT2表达显著升高（p<0.05）,并且与FTO表达(r=0.282,p=1.6×10-4;r=0.192,p=0.011;r=0.220,p=0.004)和血糖水平(r=0.160,p=0.035;r=0.279,p=1.9×10-4;r=0.204,p=0.008)正相关;（4）成功构建FTO敲除和过表达细胞系,FTO敲除细胞中m6A含量升高,FOXO1、G6PC、DGAT2表达显著降低（p<0.05）,FTO过表达细胞m6A含量降低,FOXO1、G6PC、DGAT2表达出现升高趋势;（5）T2D患者较正常对照外周血gDNA的5mC含量降低(p=7.29×10-7)而5hmC升高（p=0.038）,TET2 mRNA表达升高（p=0.034）,并且T2D合并大血管病变患者5mC含量低于T2D未合并大血管病变患者（p=0.015）和正常对照(p=3.81×10-6),而5hmC含量高于正常对照（p=0.013）,TET2也出现相应改变;（6）cfDNA的5hmC-Seal测序结果显示,5hmC差异基因mean counts在T2D是否合并血管并发症,以及合并单一或多种并发症组间存在显著差异（p<0.05）,5hmC差异基因涉及血管生物学和糖尿病相关通路及基因,包括胰岛素抵抗和炎症相关通路。结论:（1）T2D的高血糖,促进了FTO基因表达,从而导致m6A含量降低,同时m6A降低可能导致甲基转移酶代偿性的高表达;FTO通过促进FOXO1、G6PC、DGAT2基因表达而影响糖脂代谢;（2）TET2表达升高导致T2D患者gDNA 5mC含量降低、5hmC升高,并与大血管病变相关;（3）cfDNA-5hmC差异基因能够区分T2D是否合并血管并发症,以及合并单一并发症或多种并发症,相较传统临床指标,具有更好的诊断性能。