喜树碱类抗肿瘤药物属于TopoⅠ抑制剂，通过抑制肿瘤细胞中TopoⅠ酶来阻断细胞中DNA复制时的断链和重连，进而导致肿瘤细胞的凋亡;其在体内主要活性成分为代谢产物7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)。上世纪九十年代，科学家们重新认识了喜树碱类化合物在抗肿瘤方面的疗效，并通过一系列结构改造发现更加优良的喜树碱类抗肿瘤药物，如伊立替康和拓扑替康等。本实验室前期的研究表明，具有自主创新性研发的喜树碱衍生物MXN系列化合物对肿瘤细胞具有良好的杀灭作用，为了进一步了解该系列化合物在生物体内的抗肿瘤活性，本文以啮齿类动物为研究对象，对MXN系列化合物进行临床前药代动力学研究。建立了一种快速、灵敏、高通量的LC-FR检测方法，测定SD大鼠血浆以及组织中SN-38的浓度，研究其药代动力学特点，计算相应的药代动力学参数，并测定其在大鼠体内的组织分布情况，主要工作内容如下:　　1、大鼠血浆和各组织中SN-38定量分析方法的建立。　　本实验以活性代谢产物SN-38为检测对象，将高效液相作为分离手段，采用荧光检测器，分别设定激发波长(Ex)和吸收波长(Em)为379nm、540nm;色谱柱为BDS Hypersil柱（C8，4.6×250mm，5μm）。流动相为乙腈-10mM乙酸铵+0.1‰三乙胺pH:5.2，溶液比为30∶70(V/V)。结果显示该检测方法线性良好，定量下限达到10.0 ng/ml，提取回收率，批内、批间精密度，稳定性结果均在规定的范围内。该方法专属性强，灵敏度高，成功应用于大鼠血浆以及各组织的药代动力学研究。　　2、MXN系列化合物的筛选实验本试验比较了MXN-003、MXN-004以及伊立替康在等摩尔量给药情况下，SN-38在大鼠体内血浆中的药代动力学特性以及各组织的分布。　　比较三种药物的主要药动学参数可以发现，当给药量为8.00 mg·kg-1时，SN-38药时曲线下面积为6.39±1.14μg/L*h，分别约高于MXN-004和CP-11三倍及七倍，显示出了良好的治疗应用前景;三种药物的消除相分布较为类似,T1/2没有显著差异;当MXN系列化合物进入大鼠体内以后，SN-38的含量逐渐上升，约0.5h后开始下降，显示其具有缓释制剂的效果。初步的药代动力学研究表明，MXN-003可以代谢产生大量的SN-38，在大鼠体内其药时曲线下面积达到6.39±1.14μg/L*h，T1/2为1.74±0.43h，Tmax为0.55±0.27h，Cmax达到1.65±0.05μg·L-1，具有进一步研究的价值。　　通过组织分布实验比较可以发现:MXN-003进入血液后，其代谢物SN-38快速分布于肝、脾、肺等几大组织，MXN-004实验组中则首先分布于肝和脾，伊立替康组则是首先分布于肝和肾。此外，我们发现一些血液流量较大的组织也有相对较高的药物浓度，如脾、肺等。而在脑、子宫等组织则相对较低。通过同试验时间点比较发现，MXN-003组代谢产生的SN-38在心、肺、脾等组织中的浓度要高于另外两种药物，MXN-004组则是在肾组织中表现出了更为优异的代谢释放SN-38的能力。　　3、MXN-003三剂量大鼠药代动力学研究十八只SD大鼠按雌雄各半随机分为三组，分别尾静脉注射5.3、10.5、21.0mg·kg-1MXN-003药物。三个不同剂量下AUC(0-t)分别为5.75±1.36、8.24±1.05、17.38±4.37mg/L·h，其T1/2分别为1.87±0.60、2.65±1.24、3.37±1.08h，均呈现剂量依赖性，体现出良药的药动学特征。　　4、MXN-003在普通小鼠和裸鼠体内组织分布研究16只荷瘤裸鼠和16只普通小鼠各随机分为4组，分别尾静脉注射药物MXN-00315mg/kg，于15min、1h、3h、10h分别依次摘眼球放血处死，分别定量取各组织匀浆后测定SN-38药物浓度。给药后，SN-38快速分布于肝、脾、肺、肾等组织器官中。在同等给药剂量下，与普通小鼠相比，SN-38在荷瘤裸鼠体内多数组织的含量明显较低。与肠、脑等血管分布密度相似的组织相比，SN-38在肿瘤组织的分布较高，代谢时间也更长。