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藤黄酸(GA,Gambogic)是从藤黄中提取的具有良好选择性和高效抗肿瘤活性的化合物,具有广谱抗肿瘤作用,然而其溶解性低、稳定性差、毒副作用大限制了其临床应用。纳米级药物粒径小、稳定性高,可以随血液循环流经全身直达病灶,加之静脉注射后EPR效应使其具有被动靶向性,有望突破藤黄酸抗肿瘤作用的应用瓶颈。本研究采取不同制备方法将藤黄酸制备成纳米粒,以提高其水溶性与稳定性,降低毒副作用,提高其抗肿瘤作用疗效。本文将藤黄酸制备成纳米粒,以粒径和多分散系数PDI为标准,确定最佳的制备方法、选择合适的载体,并优化处方工艺;采用动态光散射法、透射电镜来考察纳米制剂的粒径、电位及形态;透析法测定纳米粒体外释放情况;MTT 比色法测定其细胞毒性;建立荷瘤小鼠模型,选择合理的给药方式,考察体内抗肿瘤药效。处方一通过碱溶酸-微沉淀法制备的藤黄酸纳米混悬剂,平均粒径为(139.0±5.1)nm,PDI(0.26±0.01),Zeta(-35.1±1.36)mV。TEM显示其近乎为球型;载药量高达(83.73±1.03)%;312h的累积释放率达到90.27%;0.5%PVP可以作为藤黄酸纳米混悬剂良好的冻干保护剂;MTT实验结果显示,与原料药(以DMSO溶解)相比,纳米混悬剂对 4T1 细胞(1.1185μg·mL-1 vs 2.2500μg·mL-1,IC50)、HepG2(0.8518μg·mL-1 vs 2.1040 μg·mL-1,IC50)均具有更强的杀伤作用;由于溶血性高,选择灌胃给药的方式进行H22荷瘤小鼠药效学考察,结果显示:藤黄酸纳米混悬剂对肿瘤抑制效果具有剂量依赖性,其中高剂量组肿瘤抑制率高于紫杉醇注射液对照组(72.35%vs 66.80%)。处方二使用不同的处方,采用磁力搅拌法制备的藤黄酸纳米粒平均粒径为(127.1±0.5)nm,Zeta电位(-38.9±2.0)mV,透射电镜下显示呈球型均匀分布且具有分层现象;在各生物介质均可以稳定存在;低于0.4 mg·mL-1浓度使用时不溶血,可实现小剂量静脉给药;体外释放缓慢,244小时释放85%;MTT实验显示藤黄酸纳米混悬剂相对藤黄酸溶液具有良好的4T1乳腺癌抑制效果(1.711 μg·mL-1 vs 4.395μg·mL-1,IC50);药效学采取尾静脉注射的给药方式,结果表明,载药纳米粒在阳性药紫杉醇1/3给药剂量时,即可达到更好的肿瘤抑制效果(66.55%VS 69.76%),且相对不加叶酸的纳米粒相比抑制效果更强。综上本文首先采用碱溶酸沉法成功制备了载药量高、粒径小、稳定性良好的藤黄酸纳米混悬剂,同时避免了有机溶剂的使用、简化了制备过程,增强了藤黄酸的抗肿瘤药效,有望实现工业生产。接着进行了小浓度溶血性低的纳米粒制备及体内外研究初探,实现了静脉注射安全给药和低剂量高肿瘤抑制率的目的,为藤黄酸抗肿瘤临床应用提供了可靠地剂型参考,具有一定现实意义。