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【研究背景及目的】目前临床上一线抗抑郁药物具有疗效欠佳、起效延迟的缺点。氯胺酮可产生快速持久的抗抑郁效应,但其副作用限制了临床应用。因此,阐明氯胺酮抗抑郁效应神经分子机制对于发现新型快速起效抗抑郁作用靶点具有重要意义。目前氯胺酮抗抑郁效应神经机制研究均围绕神经元为中心展开。本研究从神经元-星形胶质细胞互作的角度,验证了“氯胺酮上调谷氨酸转运体1(Glutamate transporter,GLT-1)依赖的星形胶质细胞源性乳酸生成与释放介导其抗抑郁效应”的科学假说,揭示了氯胺酮抗抑郁效应的新机制。【方法】采用比色法检测脑组织乳酸水平;Elisa法检测脑组织糖原磷酸化酶a(Glycogen phosphorylase a,GPa)水平,以评价GP活性;采用Western Blot检测脑组织星形胶质细胞活化的标志物胶质纤维酸性蛋白(Glial fibrillary acidic protein,GFAP)、GLT-1和GP蛋白表达水平;采用氟代柠檬酸(Fluorocitrate,FC)选择性失活星形胶质细胞;采用L-α-氨基己二酸(L-alpha-aminoadipic acid,L-AAA)选择性清除星形胶质细胞;采用GLT-1选择性抑制剂二氢红藻氨酸(Dihydrokainic acid,DHK)抑制GLT-1转运功能;采用GP选择性抑制剂1,4-二脱氧-1,4-亚胺-D-阿拉伯糖醇(1,4-dideoxy-1,4-imino-D-arabinitol,DAB)抑制GP催化活性;采用反义寡核苷酸(Antisense oligodeoxynucleotides)技术选择性敲低单羧酸转运体1和4(Monocarboxylate transporter 1 and 4,MCT1和MCT4)表达水平;采用强迫游泳测试评价大鼠抑郁样行为。【结果】(1)氯胺酮快速上调大鼠海马乳酸水平与GP活性及GFAP、GLT-1、GP表达水平;(2)失活或清除星形胶质细胞阻断氯胺酮抗抑郁效应,外源性乳酸挽救氯胺酮抗抑郁效应;(3)抑制GLT-1阻断氯胺酮上调海马GP活性与GFAP、GP表达水平及抗抑郁效应,外源性乳酸挽救氯胺酮抗抑郁效应;(4)抑制GP阻断氯胺酮上调海马乳酸水平及抗抑郁效应,外源性乳酸挽救氯胺酮抗抑郁效应;(5)敲低MCT4阻断氯胺酮抗抑郁效应,外源性乳酸挽救氯胺酮抗抑郁效应;敲低MCT1不影响氯胺酮抗抑郁效应。【结论】氯胺酮通过上调GLT-1依赖的星形胶质细胞源性乳酸生成与释放介导其抗抑郁效应。