近年来,细菌抗药性的出现与扩散,已严重威胁人类公共健康安全。研发新型抗菌药物,是解决细菌抗药性的关键之一。天然抗菌肽是动植物自身免疫系统的一部分,具有广谱抗菌活性,而且其关键作用靶点(之一)是细菌细胞质膜的稳定性。相对于传统抗生素,抗菌肽的膜活性作用机制诱发细菌抗药性更慢。因此,抗菌肽被认为是有助于解决细菌抗药性的新型抗菌药物的重要来源。但是,天然抗菌肽易被蛋白酶酶解、而且多肽生产成本高。鉴于大多数天然抗菌肽同时具有疏水性和阳离子性这两个结构特征,研究人员在近年来发展了很多抗菌肽类似物,其中包括非天然肽类类似物与非肽类合成化合物等。通过也同时具有上述两个结构特征,抗菌肽类似物获得了类似于天然抗菌肽的抗菌活性。但是,如何提升抗菌肽与抗菌肽类似物的选择性(即,具有抗菌活性菌、但同时对哺乳动物细胞无毒或低毒性),是目前该研究领域亟待解决的重要挑战之一。在本论文第二章的工作中,我们结合一些感染病变部位呈现局域环境pH下降的特点,设计合成了一类具有酸激发抗菌活性的仿抗菌肽高分子,利用环境pH调控高分子的是否具有净剩正电性,从而使高分子在酸性pH环境中具有抗菌活性、而在正常生理pH(弱碱性)条件对细菌和人体血红细胞无毒性,实现了抗菌选择性。而同样实验条件下,传统抗生素,如庆大霉素,在酸性条件下的抗菌活性相对其在弱碱性条件下的降低了约100倍。在本论文第三章的工作中,我们探索了亲水性阳离子高分子可否作为提升抗菌选择性的一个有效方案。基于对天然抗菌肽的生物统计分析,我们发现短抗菌肽的平均疏水值更高。而且,以蛙皮素magaininⅡ为代表性天然抗菌肽,我们发现其亲水性阳离子变异多肽也能破坏细菌细胞膜稳定性。因此,我们制备了一系列仿抗菌肽高分子、以及对应的亲水性阳离子变异高分子,系统评估了亲水性阳离子高分子可否作为提升抗菌选择性的一个有效方案。我们发现仿抗菌肽高分子的疏水性有助于增强抗菌活性,但其增强幅度随高分子链增长而降低至微乎其微。长的亲水性阳离子变异高分子也能破坏细菌质膜的稳定性。此外,相对仿抗菌肽高分子,其对应亲水性阳离子变异高分子的溶血毒性大幅降低、抗菌选择性显著升高。所述研究结果显示,长的亲水性阳离子变异高分子可作为提升抗菌肽与仿抗菌肽高分子的选择性的一个简单有效的方案。